Linfoma non Hodgkin

Sono più di 40 entità differenti. I linfomi B sono il 90 %, mentre i linfomi T sono il 10 %. Quelli più diffusi sono il linfoma follicolare (30 %) ed il linfoma diffuso a grandi cellule B (30 %).
La forma follicolare può evolvere nel linfoma diffuso a grandi cellule, poi ci sono i linfomi non follicolari di basso grado (20 %), i linfomi T (6 %), i linfomi marginali, i plasmocitoidi, i mantellari ed altri ancora.
Ecco la classificazione clinica, in base al grado di malignità:

  • Linfomi fortemente aggressivi (sopravvivenza di settimane)
    • Linfoma linfoblastico (B o T)
    • Linfoma di Burkitt (sono il 2 % dei linfomi con una traslocazione 8;14, con un tasso di crescita > 95 %)
    • Leucemia plasmacellulare
    • Adult T-Cell Lymphoma / Leukemia

  • Linfomi aggressivi (sopravvivenza di mesi)
    • Plasmocitoma / Mieloma multiplo
    • Linfoma mantellare (classificato una volta come a basso grado di malignità)
    • Linfoma follicolare (di grado III)
    • Linfoma diffuso a grandi cellule B
    • Linfoma primitivo del mediastino (timico) a grandi cellule B
    • Linfoma a cellule T periferico (6 %)
    • Linfoma angioimmunoblastico
    • Linfoma anaplastico a grandi cellule (T o null)
  • Linfomi indolenti (sopravvivenza di anni)
    • Linfoma linfocitico (è la controparte solida della leucemia linfatica cronica)
    • Linfoma linfoplasmocitoide
    • Linfoma marginale
    • Linfoma follicolare (di grado I e II)
    • Micosi fungoide / sindrome di Sezary (è un linfoma T)
    • Linfoma a grandi cellule primitivo cutaneo

Curve di sopravvivenza
I linfomi indolenti sono dei linfomi che lasciati a sé, generalmente lasciano il paziente in pace per degli anni, tuttavia sono delle forme non eradicabili, a differenza dei linfomi aggressivi che possono guarire, alcuni anche con alte probabilità di successo (60-70-80 %). La malattia ha perciò un andamento cronico lentamente progressivo.
Quindi, la curva della sopravvivenza dei pazienti con un linfoma follicolare tende costantemente a scendere, non c’è mai un plateau, cioè non si arriva alla guarigione, durano molti anni, ma tendenzialmente non sono guaribili.

Diversa è la curva di sopravvivenza dei linfomi aggressivi, soprattutto il linfoma diffuso a grandi cellule. Queste curve sono state studiate in epoca pre-anticorpo monoclonale (mAb), in cui il paziente veniva trattato solo con la chemioterapia, adesso vengono trattati con la chemio-immunoterapia e la curva è diversa. I linfomi B aggressivi hanno un calo della curva di sopravvivenza nel 1° e nel 2° anno importante, ma quando rispondono alla cura possono andare incontro ad una guarigione, il plateau arriva al 40 %.
Nei linfomi T la pendenza nei primi anni è maggiore ed il plateau è raggiunto al 15 %, quindi sono le forme più gravi.

Eziologia
Non è ancora nota nella maggior parte dei linfomi, sono quindi presenti numerosi fattori di rischio associati alla patologia.

  • Predisposizione genetica: atassia teleangectasica, immunodeficienze e familiarità
  • Agenti infettivi: HTLV I / II, HHV-6, HHV-8 (Malattia di Castleman), EBV (Linfoma di Burkitt, linfoma post-trapianto ed in AIDS), Helicobacter pylori (MALT gastrico) e HCV (Crioglobulinemia e linfoma marginale splenico)
  • Radiazioni ionizzanti
  • Sostanze tossiche: pesticidi, solventi organici ed insetticidi
  • Deficit immunitario: AIDS, terapie immunosoppressive e trapianti d’organo
  • Stimolazione antigenica prolungata: malaria ed Helicobacter pylori (per i linfomi gastrici MALT)

La predisposizione genetica è importante soprattutto in alcune forme, ad esempio nella leucemia linfatica cronica il 10 % dei casi sono di tipo familiare.

Alterazioni genomiche
Nei linfomi ci sono delle alterazioni genetiche, la patogenesi è un processo multisteps caratterizzato da un progressivo accumulo di cellule clonali dove ci sono delle alterazioni genetiche che coinvolgono i proto-oncogeni ed i geni oncosoppressori. Questo è stato visto grazie allo studio delle traslocazioni cromosomiche, che possono determinare un’alterazione qualitativa o quantitativa.

  • Alterazione qualitativa: un cromosoma si rompe in più punti e va ad unirsi ad un altro, formando un tratto di DNA di fusione che produce una proteina di fusione alterata. Questo è il meccanismo delle leucemie acute, della leucemia mieloide cronica e della leucemia promielocitica
  • Alterazione quantitativa: la giunzione, che normalmente interessa i geni delle catene delle globuline (8;14, o 2 o 22) o del TCR, sottopone il proto-oncogene (mantenuto normale) ad un controllo trascrizionale inadeguato, determinando un’inappropriata espressione della proteina. Queste sono più frequenti nei linfomi

Maturazione del linfocita B
Si individuano 2 fasi:

  • pre-Ag: in cui ci sono i riarrangiamenti delle catene pesanti, poi delle catene leggere delle Ig, e si forma il linfocito B maturo che esprime le IgM e le IgG
  • Ag-dipendente: quando il linfocita B maturo incontra l’Ag, inizia a proliferare a livello della zona scura del centro germinativo, originando i centroblasti, contemporaneamente alla fase di espansione del pool cellulare avvengono lo switch di classe e l’ipermutazione somatica, per aumentare l’affinità dell’Ig all’Ag, i centrociti così formatisi sono selezionati e quelli attivati possono rientrare nel centro e proliferare, o differenziarsi in plasmacellule o cellule della memoria.

Le traslocazioni dei LNH sono favorite dall’elevato numero di ricombinazioni delle Ig che si verificano a livello del centro germinativo.
Se si studia la sequenza del gene della catena pesante delle Ig, si vedono dei linfomi che non hanno delle mutazioni somatiche, perché la sequenza è germ-line, e dei linfomi che hanno delle mutazioni, così si riescono a classificare in linfomi pre-centro germinativo e post-centro germinativo, poi ci sono dei subcloni con diverse mutazioni che provocano dei linfomi in cui la cellula è congelata allo stato di cellula del centro germinativo (il centrocita ed il centroblasta).

I principali errori avvengono nei processi di ricombinazione delle Ig, a sostegno di questo infatti:

  • La maggioranza delle traslocazioni avviene nelle regioni S o nei segmenti J
  • Ci sono delle sequenze di “ricombinazione” nei breakpoint dei geni coinvolti
  • Esistono delle verosimili riattivazioni degli enzimi nel centro germinativo, come RAG e AID (activation-induced deaminase), che determina lo switch delle catene pesanti

Quindi i linfomi B si possono classificare come pre-centro germinativo, come centro germinativo e post-centro germinativo, sulla base della presenza od assenza della mutazione somatica delle Ig.
Nello schema riportato qui sotto sono individuabili i principali tipi di mutazioni specifiche che portano allo sviluppo di un determinato sottotipo di linfoma.

Alterazione genetica in base al tipo di linfoma
Linfoma follicolare

  • Traslocazione: traslocazione 14-18
  • Gene: BCL2

Diffusi a grandi cellule

  • Traslocazione: traslocazione 3-14 (ma ci sono anche altre traslocazioni che coinvolgono il cromosoma 3) ed alterazioni nella regione promotrice
  • Gene: BCL6 (50 %)

Linfoma di Burkitt

  • Traslocazione: traslocazione 8-14 e varianti 8-22 e 2-8
  • Gene: c-Myc

Linfoma linfoplasmocitoide

  • Traslocazione: linfoma linfoplasmocitoide
  • Gene: 2-5

linfomi MALT

  • Traslocazione: 14-18
  • Gene: API2 / MLT

Linfoma mantellare

  • Traslocazione: 11-14
  • Gene: BCL-1, in realtà è la ciclina D1

Manifestazioni cliniche
Generalmente i linfomi che originano dalle cellule meno differenziate, quindi nella fase Ag-indipendente, sono più aggressivi di quelli che originano dalle cellule del centro germinativo. Inoltre, poiché sono così eterogenei per il tipo cellulare che ha dato loro origine e variano come morfologia ed aspetto genomico, variano anche in presentazione clinica e prognosi.
Bisogna identificare la sede e la sintomatologia generale. I linfomi non Hodgkin nodali, localizzati all’interno degli organi linfoidi, possono manifestarsi con:

  • adenopatie linfonodali
    • superficiali (è il caso più frequente)
    • profonde
      • mediastino
      • retroperitoneo
    • interessamento dell’anello del Waldeyer
    • epato-splenomegalia
    • infiltrazione del midollo osseo e / o leucemizzazione

I LNH extranodali, invece, si localizzano al di fuori degli organi linfoidi:

  • gastro-enterico (MALT e non-MALT), sono dei linfomi marginali del tessuto associato alle mucose, quello gastrico era il più frequente prima della scoperta della corrispondenza con l’infezione da Helicobacter pylori
  • sistema nervoso centrale (negli immunodepressi, associati al EBV)
  • ossa
  • cute (possono essere primitivi cutanei, che sono in maggioranza T ed in minoranza B)
  • polmone e / o pleura
  • genito-urinario
  • orbita
  • tiroide

Nella sintomatologia generale i sintomi si suddividono in:

  • Sintomi B: calo ponderale > 10 % in 6 mesi, sudorazioni notturne e febbre > 38 ° C per più di 15 giorni
  • Sintomi A: prurito ed astenia

Inoltre sono necessari dei reperti di laboratorio:

  • anemia (con o senza emolisi autoimmuni, che possono essere secondarie al linfoma)
  • alterazione degli indici di flogosi (VES, ferritina e PCR)
  • LDH (è un indice di proliferazione tumorale, perché più il linfoma prolifera, più le cellule vanno in apoptosi e rilasciano LDH)
  • β2-microglobulina

Sottotipi principali di Linfoma non Hodgkin
Linfoma Linfoblastico
Questo linfoma fa parte degli altamente aggressivi e ha come controparte leucemica la leucemia linfatica acuta Philadelphia negativa, inoltre è trattato clinicamente in modo analogo ad essa. Solitamente colpisce i soggetti giovani (20-40 anni) e rappresenta < 5 % dei linfomi non Hodgkin.

Linfoma di Burkitt
Ha come controparte linfomatosa la L3. È una forma rara ma aggressiva, caratterizzata dalla traslocazione 8-14, con un riarrangiamento di c-Myc, con una crescita delle linfoadenomegalie molto rapida e dei trattamenti specifici (anche se assai aggressivi). Colpisce in età pediatrica, ma è possibile anche nei giovani adulti. Esiste in 2 forme cliniche:

  • Forma endemica (quella africana): è legata ad un’infezione da EBV e ha delle manifestazioni soprattutto a livello delle ossa facciali
  • Forma non endemica (o sporadica): non è legata ad un’infezione da EBV ed interessa spesso i linfonodi e l’apparato gastro-enterico

Il quadro istologico è caratterizzato da piccoli linfoblasti, c’è un nucleo non convoluto con dei nucleoli, numerosi, ci sono anche macrofagi di grandi dimensioni (hanno un aspetto a “cielo stellato”), aventi un elevato indice mitotico, con un elevato turn-over cellulare.

Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B
Può presentarsi in 3 forme, centroblastica, immunoblastica (con le cellule più mature, che producono Ig) ed anaplastica, derivano dalla classificazione di Kiel, è infatti una classe eterogenea dal punto di vista morfologico, ma abbastanza omogenea dal punto di vista clinico. Se ne distinguono varie forme che non corrispondono alle suddivisioni di Kiel, ma catalogate soprattutto in base all’assetto molecolare ed alle caratteristiche cliniche.
È un linfoma frequente, rappresenta infatti il 30-40 % dei linfomi non Hodgkin, ed è caratterizzato da mutazioni nella parte promotrice o da traslocazioni di BCL6. È costituito da grandi cellule (2-3 volte il piccolo linfocita), monomorfe, con la cromatina dispersa.

Linfoma Follicolare
E’ un linfoma B CD10+ e CD3- (è un marcatore dei linfociti T), caratterizzato dalla traslocazione 14-18 che coinvolge BCL2, un gene antiapoptotico che è così iperespresso, anche se non è patognomonica del linfoma follicolare, questa traslocazione si può trovare anche in un 20 % dei linfomi diffusi a grandi cellule B.
È indolente, abbastanza frequente (rappresenta il 20-30 % dei linfoma non Hodgkin) e con un’età di insorgenza più avanzata degli aggressivi, l’incidenza massima è a 50-60 anni. Le manifestazioni cliniche più frequenti sono delle linfoadenopatie generalizzate e spesso c’è un interessamento midollare e/o una leucemizzazione.
Il quadro istologico presenta dei centrociti e dei centroblasti, ed il grado 1, 2 e 3 varia a seconda della prevalenza centrociti-centroblasti.

Linfoma Mantellare
È generalmente aggressivo, infatti si tratta solitamente ad alte dosi (megachemioterapia) e con un autotrapianto. Rappresenta < 10 % dei linfomi non Hodgkin ed è caratterizzato dalla traslocazione 11;14 che consente l’iperespressione della ciclina-D1.
Nel quadro istologico si notano dei piccoli linfociti (centrociti), una cromatina addensata, un nucleo inciso e dei nucleoli assenti. Può esservi anche una variante blastica (circa nel 20 % dei casi) che è più aggressiva.
C’è un interessamento nodale e midollare, spesso è leucemica e frequente vi è un interessamento del tratto gastro-intestinale.
Questo linfoma non va confusa con la leucemia linfatica cronica / linfoma linfocitico, che è indolente e che coesprime CD5 e CD23.

Linfoma Linfocitico
È circa il 10 % dei linfomi non Hodgkin e la sua controparte leucemica è la leucemia linfatica cronica a cellule B.
Presenta dei piccoli B-linfociti maturi, causa delle linfoadenopatie generalizzate, c’è un interessamento midollare e / o una leucemizzazione (< 5000 linfociti), inoltre viene interessata anche la milza.

Linfoma della Zona Marginale
Presenta 3 varianti:

  • variante extranodale (MALT) o maltomi
  • variante nodale (2 % dei linfomi non Hodgkin)
  • variante splenica (1-2 % dei linfomi non Hodgkin) con o senza linfociti villosi

Rappresenta circa il 15 % dei linfomi non Hodgkin. La variante extranodale gastrica può essere associata ad un’infezione da Helicobacter pylori, mentre gli ultimi due tipi possono essere associati ad HCV: l’eradicazione dell’infezione da HCV porta alla regressione del linfoma.
Si ha un polimorfismo cellulare con dei B-linfociti monocitoidi, dei piccoli linfociti, delle plasmacellule e delle cellule B della zona marginale.
È frequente l’associazione con le malattie autoimmuni.

Linfoma Linfoplasmocitoide
Rappresenta meno del 10 % dei linfomi non Hodgkin ed è definita come Malattia di Waldenström se secerne gli IgM. Predilige i pazienti anziani, di sesso maschile. C’è un coinvolgimento midollare, a volte leucemico.

Linfomi Primitivi del sistema nervoso centrale
Spesso sono legati a condizioni di immunodeficienza (AIDS, terapia immunosoppressiva, …). Ci sono delle lesioni singole e / o plurifocali. È classica la sindrome da ipertensione endocranica (cefalea, confusione mentale, sopore, coma, …). Si manifestano con dei segni neurologici focali.

Linfomi primitivi cutanei B
Spesso sono indolenti. Sono dei linfomi follicolari, marginali o diffusi, a grandi cellule B.

Linfoma Anaplastico a Grandi Cellule T / Null CD30 +
Rappresenta il 2 % dei linfomi non Hodgkin. Sono delle forme T o “null” (non T e non B) aggressive. Ci sono delle cellule di grandi dimensioni, blastiche, con un nucleo irregolare, con 1 o più nucleoli, CD30+, ed un’incostante positività ai marcatori T (CD2 e CD3). Hanno una prognosi migliore se la traslocazione interessa il gene ALK.

Linfoma Periferico a Cellule T
I linfomi T sono una classe di un elevato numero di sottoforme, questo linfoma rappresenta circa il 7 % dei linfomi non Hodgkin (quindi almeno il 50 % dei linfomi T) ed è quindi il linfoma T più frequente. È molto aggressivo e raramente si riesce a domare con una terapia ad alte dosi, un autotrapianto ed un allotrapianto.
In questa forma rientrano vari sottotipi istologici:

  • Linfoma angioimmunoblastico (AILD)
  • Linfoma angiocentrico a cellule B / NK
  • Linfoma anaplastico a cellule T
  • Linfoma T periferico non altrimenti specificato

C’è un frequente interessamento linfonodale ed extranodale (fegato, midollo osseo, cute, …). In genere è a cattiva prognosi, con una scarsa sensibilità ai trattamenti.

Stadiazione dei linfomi
La localizzazione epatica o midollare fa parte dello stadio IV. I linfomi possono essere ulteriormente divisi in:
A: asintomatici
B: sintomatici con perdita di peso, febbre e sudorazioni notturne

Indice Prognostico Internazionale (IPI)
E’ utilizzato nei linfomi aggressivi, particolarmente nel linfoma diffuso a grandi cellule, che consente la classificazione dei pazienti per il rischio di recidiva di malattia:

  • Età
  • Livello di LDH superiore rispetto al normale
  • Performance status (2-4)
  • Stadio III o IV
  • Numero di coinvolgimenti extranodali (più di uno)

Ad ogni valore presente viene attribuito un punteggio di 1 e sommando i punteggi si ottiene l’IPI:
– basso (0-1) con una sopravvivenza a 5 anni del 83 %
– basso-intermedio (1-2) con una sopravvivenza a 5 anni del 69 %
– intermedio-alto (2-4) con una sopravvivenza a 5 anni del 46 %
– alto (4-5) con una sopravvivenza a 5 anni del 32 %
Questi dati sono riferiti all’epoca pre-Retuximab, ovvero pre-chemio-immunoterapia.
La differenza tra i principali linfomi è l’aggressività, ma anche la presentazione clinica: un linfoma marginale ha un coinvolgimento midollare raro, a differenza di un linfoma follicolare.
L’indagine della stadiazione prevede:

  • esame obiettivo (soprattutto delle stazioni linfonodali, del fegato e della milza)
  • indagini bioumorali (emocromo, LDH, elettroforesi, transaminasi e funzione renale)
  • TAC total body (collo, torace, addome e pelvi)
  • TAC-PET (solo negli aggressivi, in particolare nel linfoma diffuso a grandi cellule, viene effettuata alla stadiazione ed al termine del trattamento perché si deve negativizzare per avere una remissione completa)
  • biopsia osteo-midollare

Strategie terapeutiche nel linfoma non Hodgkin

  • La chirurgia non è utile per il trattamento terapeutico, tranne poche eccezioni, ma ha un ruolo importante nella diagnosi, per la biopsia linfonodale.
  • La radioterapia è efficace solo negli stadi localizzati ed ha un ruolo nei linfomi non Hodgkin sempre meno rilevante.
  • La chemioterapia a seconda del tipo di linfoma può essere una monochemioterapia od una multichemioterapia, ed è utilizzata sempre più in combinazione con mAb (Retuximab od anti-CD20).
  • A seconda dell’IPI e dell’età spesso nei linfomi aggressivi (i DLCL, i diffusi a grandi cellule) viene eseguita la chemioterapia CHOP, associata al retuximab.
  • Nei pazienti con l’IPI alto è necessario l’autotrapianto.

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