Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi

La Sindrome da “Anticorpi Anti-fosfolipidi” è una malattia caratterizzata dall’associazione degli anticorpi antifosfolipidi (aPL) con patologie tromboemboliche e/o a complicanze della gravidanza e ha un’incidenza di 5 nuovi casi / 100’000 persone all’anno e una prevalenza di 40-50 casi / 100’000 persone.
Questa sindrome può manifestarsi isolatamente (forma primitiva) o in concomitanza ad altre malattie autoimmuni sistemiche (forma secondaria).
Può essere primaria o secondaria al LES (gli anticorpi antifosfolipidi si riscontrano nel 40-50 % di LES) ed è una malattia caratterizzata da trombosi arteriose e/o venose ricorrenti, aborti ripetuti, trombocitopenia, in associazione a titoli medio-alti di anticorpi anti-fosfolipidi.


Gli anticorpi anti fosfolipidi sono una famiglia eterogenea di immunoglobuline dirette contro varie combinazioni di fosfolipidi, proteine ad alta affinità per i fosfolipidi o complessi fosfolipidi-proteine. Essi sono gli anti-cardiolipina (aCL), gli anti-beta-2-glicoproteina (anti-β-2GPI) ed il lupus anticoagulant (LAC). Gli eventi trombotici possono interessare arterie, vene o capillari, possono coinvolgere qualsiasi organo o apparato.

La patologia può essere primaria, ossia presentarsi in assenza di evidenze cliniche e di laboratorio di malattie autoimmuni. La forma secondaria può esserlo a:

  1. Malattie autoimmuni sistemiche

– Lupus eritematoso sistemico

– Sindrome di Sjogren

– Vasculiti

– Artrite reumatoide

  1. Neoplasie
  2. Farmaci

Quindi non soltanto una autoimmunità di tipo connettivitico puro, ma anche altri tipi di autoimmunità possono portare sempre ad un aumentato rischio trombotico.

 

Come si manifesta? I sintomi della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi

manifestazionidermatologiche livedo reticularis, sindrome di Sneddon, ulcere e noduli sottocutanei
manifestazioni neurologiche stroke, TIA, emicrania, epilessia, deficit neurocognitivi e corea
manifestazioni oculistiche amaurosi fugax e neuropatia ottica
manifestazioni otorinolaringoiatriche deficit auditivi e disturbi audio-vestibolari
manifestazioni cardiologiche cardiomiopatia, endocardite verrucosa, valvulopatie ed IMA
manifestazioni respiratorie embolia polmonare, ipertensione arteriosa polmonare, alveolite ed ARDS
manifestazioni renali nefropatia da microangiopatia trombotica
manifestazioni intestinali ulcerazioni intestinali ricorrenti e sindrome di Budd-Chiari
manifestazioni ematologiche anemia emolitica o piastrinopenia
manifestazioni ortopediche necrosi avascolare ossea della testa del femore
manifestazioni surrenaliche insufficienza acuta (morbo di Addison)
manifestazioni ostetriche aborto ricorrente, morte fetale o parto prematuro

In una sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi le trombosi possono essere a carico del circolo cerebrale (ictus o TIA) oppure retiniche, coronariche, mesenteriche, tromboflebiti profonde e trombosi periferiche in genere, un caso particolare è la CAPS (sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi catastrofica) in cui il paziente sviluppa degli eventi ischemici multipli in più distretti nel giro di qualche settimana: molti di questi muoiono direttamente mentre quelli che sopravvivono spesso trascorrono lunghissimi mesi di degenza in rianimazione e rientrano in un registro internazionale specifico per questa sindrome.

La sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi può determinare anche lesioni cutanee, come caratteristici arrossamenti dei polpastrelli o livido reticolare (cute a mortadella), che potrebbe ricordare aree soggette ad una banale cellulite, ma in cui in realtà la manifestazione è molto più marcata, con la formazione di reticoli che determinano dei rallentamenti della circolazione.

 

Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi in gravidanza

Anche questa patologia colpisce prevalentemente il sesso femminile e circa il 50 % sono forme primitive, il restante 50 % sono forme secondarie, l’età del primo evento trombotico è solitamente tra i 32 e i 45 anni, ma potrebbe essere rivista al ribasso eseguendo indagini più accurate in giovani pazienti con trombosi. Lo studio di questa malattia ha avuto un notevole impatto poiché, prima che se ne conoscesse la fisiopatologia, in presenza di problemi cerebrali ischemici e trombotici si era soliti pensare a vasculiti somministrando di conseguenza alte dosi di cortisone, il cortisone però non determina una riduzione dei livelli di anticorpi anti-fosfolipidi, quindi insorgevano ugualmente dei fenomeni trombotici, che determinavano in ultimo la morte del paziente. Da quando sono stati introdotti i test di cui sopra invece è possibile scoagulare i soggetti a rischio, consentendo anche di intraprendere una gravidanza (in questo caso è necessaria la terapia con calceparina). Prima di questo, a una paziente a cui veniva diagnosticato il LES veniva sconsigliato assolutamente di condurre una gravidanza, mentre questo oggi è possibile seppur sotto attento controllo, e ci sono molti bambini nati sani da donne lupiche con una sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi secondaria.

 

Diagnosi della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi

Per trombosi vascolare si intendono uno o più episodi di trombosi arteriose, venose o dei piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermate da tecniche di imaging, doppler o dall’istopatologia. A questo si associa anche una patologia ostetrica, caratterizzata da:

  • Una o più morti fetali oltre la 10 settimana
  • Uno o più parti prima della 34 settimana, accompagnati da preeclampsia o severa insufficienza placentare
  • Tre o più aborti prima della 10 settimana

Spesso comunque non si attendono i 3 aborti prima di effettuare studi mirati ad individuare il problema: in paesi con un basso tasso di nascita come il nostro, anche dopo un aborto si cerca di identificare il problema che l’ha causato, questo anche perché se l’aborto o la morte fetale intercorrono dopo il VI° mese sono eventi estremamente traumatici per la gestante (in paesi più arretrati invece si aspetta solitamente anche fino a 10-12 aborti).
I criteri diagnostici attualmente accettati per la definizione della sindrome sono i cosiddetti “Criteri di Sapporo”. Per poter parlare di sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, dobbiamo avere almeno una tra:

  • Trombosi venosa o arteriosa oppure complicanze da gravidanza
  • Positività agli anticorpi: anticorpi anti-cardiolipina IgG, Anti-beta-2-glicoproteina IgG od anticoagulante lupico

La diagnosi di Sindrome da Anticorpi anti-Fosfolipidi richiede almeno un criterio clinico ed un criterio di laboratorio.

Criteri clinici

  1. Trombosi vascolari: uno o più episodi di trombosi arteriosa, venosa o del microcircolo, in ogni tessuto od organo. La trombosi deve essere confermata dalla diagnostica per immagini, dal doppler o dall’istopatologia, con l’eccezione delle trombosi venose superficiali. Per la conferma istopatologica, la trombosi deve essere presente senza una significativa evidenza di infiammazione della parete vascolare
  2. Patologia ostetrica

– una o più morti di feti morfologicamente normali da causa sconosciuta alla o oltre la 10ª settimana di gravidanza. La normale morfologia fetale deve essere documentata dall’ecografia o dall’esame diretto del feto

– una o più nascite premature di neonati morfologicamente normali alla o prima della 34ª settimana di gravidanza, a causa di una pre-eclampsia o un’eclampsia severa, o una grave insufficienza placentare

– tre o più aborti spontanei consecutivi da causa sconosciuta prima della 10ª settimana di gravidanza, con l’esclusione di anomalie anatomiche od ormonali materne o cause cromosomiche paterne o materne

 

Criteri laboratoristici

Gli anticorpi anti fosfolipidi sono IgG o IgM anti-cardiolipina e la loro presenza va ricercata in 2 o più occasioni ad almeno 12 settimane di distanza, questo perché sono riscontrabili anche in corso di infezioni: dopo 2 settimane dalla risoluzione dell’infezione tendono però a scomparire quindi se il test risulta positivo tutte e 2 le volte con un intervallo di 12 settimane e si associa con eventi trombotici o aborto / morte fetale ciò suggerisce la presenza di una sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi. Insieme agli anticorpi anticardiolipina è presente un altro tipo di test definito LAC (lupus anticoagulant) che consta in un allungamento del tempo di coagulazione dipendente dai fosfolipidi, che coincide con un allungamento dell’aPTT dettato dalla presenza di un anticorpo che ha effetti anticoagulanti in vitro mentre in vivo è trombofilico. Un ulteriore test è quello per la ricerca quantitativa degli anticorpi anti ß2-GpI (glicoproteina), che va ad individuare un anticorpo che stavolta lega una glicoproteina e non un fosfolipide direttamente. Non è detto che tutti e 3 i test diano risultato positivo, ma anche in soggetti positivi ad uno soltanto il rischio di manifestazioni di trombofilia correlato è grossomodo equivalente rispetto che soggetti positivi a tutti e 3.

  1. Positività (con un titolo alto o moderato) per gli anticorpi anticardiolipina IgG o IgM riscontrabile in due o più occasioni a distanza di almeno 6 settimane, misurata con un test ELISA standardizzato per gli anticorpi anti-cardiolipina o per i β2 – glicoproteina
  2. Positività per i LAC diagnosticata in accordo ai criteri SSC – ISTH, riscontrabile in due o più occasioni a distanza di almeno 6 settimane

 

Quadri clinici della Sindrome da Anticorpi Anti-fosfolipidi

Gli anticorpi di classe IgG sembrano essere maggiormente associati a trombosi arteriose soprattutto se ad alto titolo e se associati alla positività del LAC sono un indice di rischio.
Uno studio in cui si sono seguiti pazienti con tale sindrome per 10 anni, mostra una casistica con una prevalenza netta di donne (80 %), con un’età media di 42 anni. Il 10 % dei pazienti sono deceduti a dieci anni o per trombosi o per infezioni. L’1 % dei pazienti ha sviluppato una CAPS che ha mostrato il 56 % di mortalità. Spesso la patologia non viene nemmeno riconosciuta perché il test non viene fatto. Quindi quando c’è una sepsi che decorre in modo catastrofico, in una persona giovane, sarebbe opportuno dosare gli anticorpi. La sindrome può essere primitiva se si verifica in maniera isolata o secondaria se si verifica in corso di una patologia autoimmune sistemica. La patogenesi è legata all’effetto pro-trombotico degli anticorpi antifosfolipidi che attivano le cellule endoteliali, favoriscono l’aggregazione piastrinica e in alcuni casi inibiscono anche i fattori inibitori.

La terapia prevede una terapia anticoagulante orale, soprattutto per i pazienti che hanno già avuto eventi trombotici, con un target di INR compreso tra 2 e 3. Nelle pazienti in gravidanza si cerca di prevenire gli aborti con acido acetilsalicilico a basse dosi e con una terapia con eparina a basso peso molecolare.

Farmaci

  • Anticoagulanti
  • Aspirina
  • Cortisonici
  • Ciclofosfamide (ed immunosoppressori)
  • Plasmaferesi (ad esempio in caso di CAPS)
  • Profilassi degli aborti