Setticemia o sepsi

Il termine deriva dalla parola greca σηψις = putrefazione. Si tratta di una grave sindrome sistemica progressiva in base alla quale vi è una riposta infiammatoria sistemica conseguente ad un’infezione.
La batteriemia, viremia, fungemia o parassitemia indicano rispettivamente la presenza transitoria di un microrganismo nel sangue in assenza di segni clinici e dimostrabile tramite l’emocoltura, avvalendosi del microscopio o attraverso la tecnica della PCR. La sepsi (o setticemia), invece è una condizione grave, spesso letale. Indica la presenza (anche transitoria) del microrganismo nel sangue, quindi di un infezione, accompagnata da una sintomatologia secondaria alla risposta dell’ ospite all’ invasione del torrente circolatorio.

L’ insieme di tali segni e sintomi fanno parte della SIRS (Sindrome da Risposta Infiammatoria Sistemica) e consistono in:

  • tachipnea
  • tachicardia
  • ipotermia o ipertermia
  • leucocitosi o leucopenia

Possono eventualmente essere presenti sintomi specifici, ovvero correlati al tipo di patogeno a cui si deve l’ infezione. Non è facile inquadrare il paziente in sepsi ed è altrettanto difficile arrivare a identificare il patogeno responsabile.

 

Agenti eziologici di sepsi

Possono essere responsabili batteri, miceti, virus e parassiti. In ordine d’importanza ritroviamo i Gram negativi, seguiti dagli Stafilococchi e dalle Candide. Fino a una decina di anni fa molto importanti erano i gram positivi, adesso invece i 2/3 delle sepsi sono dovute a Gram negativi: i motivi sono da ricercare nel fatto che tra quest’ultimi sono comparse della farmaco-resistenze importanti. In tutti i casi queste patologie evolvono in pochissime ore, da un giorno all’altro le cose possono evolvere in maniera molto drammatica.

GRAM +                                                  GRAM –                                MICETI

Staphylococcus aureus                        Escherichia coli                    Candida spp.

Stafilococchi coagulasi negativi      Klebsiella spp.                       Aspergillus spp.

Streptococcus pneumoniae              Enterobacter spp.                  

Streptococcus agalactiae                 Serratia spp.

Altri streptococchi                            Pseudomonas spp.

Lysteria monocytogenes                  Neisseria meningitidis

Salmonella spp.                                 Haemophilus influenzae

In alcuni casi sono causate da microorganismi commensali o residenti che, o per interventi medici particolari o per immunosoppressione marcata, riescono a penetrare nel circolo e dare una sepsi.

Batteri

  • I Gram negativi, grazie all’endotossina e a particolari fattori di virulenza, partecipano al danno e alla sintomatologia della sepsi.
  • Tra i Gram positivi, i più importanti sono gli Stafilococchi, presenti a tutte le latitudini e altitudini, molto importanti per la loro alta resistenza e per la capacità di colonizzare svariati distretti.

Lo Staphylococcus aureus può andare a colonizzare una ferita o una lesione, ma può anche formare un biofilm su un catetere.

Sono importanti anche gli Staffilococchi coagulasi negativi e lo Staphylococcus epidermidis per capacità di aderire a superfici abiotiche e per formare biofilm difficili da contrastare con sia dal sistema immunario sia dagli antibiotici. Tali patogeni sono maggiormente favoriti se sono presenti condizioni di immunosoppressione, protesi valvolari, eventualmente contaminate al momento dell’impianto e cateteri. Anche gli Streptococchi, tra i quali lo Streptococcus agalactiae e lo Streptococcus pneumoniae rivestono un ruolo centrale, e conducono anch’essi a quadri di sepsi severe.

Miceti

Tra i miceti, ricordiamo principalmente l’Aspergillus e la Candida (particolarmente Candida kruzei e glabrata) che si riscontrano soprattutto in casi di immunodepressione. Quasi la metà delle sepsi da candida sono dovute alla presenza di un catetere permanente. La diagnosi di certezza, in caso di sospetti una micosi in pz immunocompromesso, la si può avere, così come per i casi precedenti, grazie all’esame emocolturale di laboratorio. Qui di seguito si propone un tentativo di associare le situazioni di immunodeficienza o predisponenti ad una sepsi, ai patogeni che più comunemente vengono riscontrati nelle varie situazioni.

 

CONDIZIONI PREDISPONENTI AGENTI EZIOLOGICI
Deficit dell’immunità cellulo-mediata 

Deficit dei granulociti

 

 

 

 

Uso di corticosteroidi e diabete mellito

Cirrosi epatica e alcolismo

Tossicodipendenza

Micobatteri
Lysteria monocytogenes
Virus

 

Enterobatteri

Pseudomonas

Stafilococchi

Aspergillus

 

 

Miceti, Virus e Micobatteri

 

 

Nei deficit dell’immunità cellulo-mediata accade che alcuni patogeni, come Micobatteri, Listerie o anche virus, tipicamente intracellulari, entrino con più facilità nel circolo ematico. Se invece il deficit riguarda i granulociti, allora dominano altri tipi di microrganismi come Enterobatteri, Pseudomonas, Stafilococchi e Aspergillus. Si può dunque affermare che i deficit dell’immunità cellulo-mediata, lasciano spazio ai patogeni intracellulari, mentre i batteri, che sono extracellulari, emergono se è ridotta l’ immunità aspecifica, come la componente granulocitaria. In pazienti con il diabete possono più facilmente sviluppare una patologia da miceti e micobatteri.

 

Classificazione

La sepsi come patologia sistemica può avere due origini diverse:

  • SEPSI PRIMARIE: nelle quali non si riesce ad individuare l’origine.
  • SEPSI SECONDARIE: nelle quali se può definire l’origine, c’è un focolaio d’infezione noto. Sono molto più frequenti in pazienti ospedalizzati e in pazienti critici.
  • da interventi in particolari distretti, come ad esempio del cavolo orale, in seguito ad estrazioni dentarie, chirurgia maxillo-facciale. In questo caso intervengono i microorganismi più comunemente presenti nella bocca come streptococchi viridanti, ma anche stafilococchi ed anaerobi). Si possono sviluppare anche sepsi collegate alla chirurgia intestinale, in cui entrano in gioco gli anaerobi e gli enterobatteri. Anche interventi abortivi possono dare origine a sepsi da anaerobi, enterobatteri ecc.. Infine, per quanto riguarda le vie urinarie, si può originare una sepsi da cateteri lasciati a lungo in sede o da manovre endoscopiche; i microorganismi responsabili sono principalmente enterobatteri, Pseudomonas ecc. .

2) focolai di infezione pre-esistente: i microrganismi in questo caso provengono da un focolaio infettivo già esistente dal quale si sviluppa una sepsi, con trasformazione di un quadro a localizzazione tissutale in uno sistemico. In questo caso è più facile riscontrare nel sangue proprio gli stessi microrganismi che avevano sostenuto il quadro infiammatorio presettico.

  • SEPSI OSPEDALIERE: condizioni sempre più frequenti negli ultimi anni. Possono essere causate da procedure invasive diagnostiche o terapeutiche, come l’inserimento di cateteri venosi percutanei, l’impianto di pacemakers, l’applicazione di protesi o altri dispositivi, come protesi vascolari e valvolari cardiache, i microorganismi maggiormente coinvolti sono: stafilococchi, enterobatteri e candide. Altri fattori di rischio si possono evidenziare nella somministrazione di soluzioni iniettabili contaminate, evenienza rara ma non certo da escludere e da sottovalutare anche nelle strutture sanitarie dei paesi più sviluppati (enterobatteri e candide) e in procedure mediche come la ventilazione assistita che facilita la formazione un focolaio polmonare iniziale, dovuto principalmente a Pseudomonas, ma anche da enterobatteri e stafilococchi.

 

Principali quadri clinici

Sepsi stafilococciche

Staphylococcus aureus è l’agente eziologico di una delle sepsi ospedaliere più comuni: questo è dovuto al fatto che è presente in molti ambienti, e la sua farmaco resistenza aumenta progressivamente negli anni. Generalmente arriva al sangue da focolai infettivi. Questi batteri sono riconoscibili al microscopio ottico, per la forma a grappolo patognomonica. Una volta riconosciuto andremo poi in coltura per valutare la specie (Aureus, Epidermidis, ecc…), e con l’antibiogramma andremmo a valutare le antibiotico-resistenze. Tra le molte tossine che possono essere prodotte dallo Staphylococcus, è presente la tossina della sindrome da shock tossico (TSST-1): non tutti gli Stafilococchi sono in grado di produrla, lo sono infatti solo quelli che possiedono il gene per farlo. Tale gene è esogeno, ovvero portato nel batterio da un fago per conversione lisogenica. La sindrome da shock tossico può evolvere nel giro di 24-48 ore in maniera irreversibile, se non si interviene prontamente al momento della sua insorgenza; la mortalità è stimata attorno al 3 % con un adeguato intervento terapeutico. Si presenta con febbre alta (> 39° C), vomito, diarrea, stato confusionale, esantema scarlattiniforme a partenza dal tronco che si diffonde agli arti, eritema e edema palmare, glossite a fragola e desquamazione palmo-plantare.

Sepsi streptococciche

Gli Streprococchi sono i secondi per importanza, dopo gli Stafilococchi, per quanto riguarda la sepsi. Streptococcus pyogenes è certamente il più comune fra gli streptococchi. Al microscopio ottico si riconoscono perché sono disposti a catenella. Arriva al sangue da focolai infettivi, come un’ erisipela o una fascite necrotizzante. Anche questo microrganismo è in grado di produrre, grazie a una conversione lisogenica, una tossina simile a quella prodotta dagli Stafilococchi, che può complicare ulteriormente il quadro: si tratta della esotossina A piretogena, prodotta dallo streptococco di gruppo A, che causa un sindrome simile alla quella da shock tossico degli stafilococchi, perchè ha proprietà biologiche molto simili alla TSST-1. Clinicamente si presenta come un quadro simil-influenzale con febbre modesta, assenza di esantema, rapida compromissione del snc e del rene. Il decorso è fatale nel 30-60 % dei casi.

Streptococcus agalactiae è un microorganismo non facilmente classificabile, con la classificazione di Lenses risulta uno Streptococco di tipo b. Generalmente l’infezione è perinatale, si trasmette dalla madre al neonato al momento del parto, per questo è importante valutare la positività della madre a questo microorganismo al termine della gravidanza. Nel neonato può dare origine a una sepsi che risulta fatale nel 30 % dei casi in due giorni ma si riscontrano casi in cui la mortalità è tardiva: questo probabilmente è dovuto alla diversa carica microbica infettante al momento del parto.

Sepsi meningococcica

Anche la Neisseria meningitidis può essere la causa di sepsi. Al microscopio ottico si presentano come microorganismi disposti a coppie all’interno delle cellule. È un gram negativo, molto ricco di antigeni di superficie come LPS e porine, proteine fortemente immunogene che possono determinare l’instaurarsi di quadri di coagulazione disseminata che possono rendere ancora più grave un quadro clinico già fortemente compromesso. Questo tipo di batterio normalmente si ritrova nel fagocita disposto in aggregati nel citoplasma, dove sopravvive e si replica, colonizzando il sito anatomico in questione. Si tratta di un microorganismo piuttosto diffuso che può colonizzare anche soggetti perfettamente sani. E’ però ancora ignoto il meccanismo patogenetico che lo porta a dare meningite soltanto alcuni individui che risultano più suscettibili nei suoi confronti. I campioni per la ricerca di questo patogeno vanno prelevati da un tampone faringeo o dal liquor. Come tutte le meningite batteriche, anche quella indotta da Neisseria meningitidis ha una letalità significativamente importante. La sepsi quindi può accompagnare la meningite e presentarsi anche soggetti sani, determinando un quadro ancora più complesso, con una letalità elevata (fino al 50%). La sepsi da meningococco determina la Sindrome di Waterhouse-Friderichsen, condizione che affligge pazienti giovani e che si manifesta con

  • febbre improvvisa sopra ai 41 °C
  • ipotensione
  • insufficienza surrenalica acuta per emorraggia bilaterale dei surreni, per una mancata perfusione indotta dal LPS
  • petecchie cutanee diffuse (porpora meningococcica)

L’ exitus sopraggiunge nel giro di 24-48 ore.

Sepsi da Lysteria Monocytogenes

La Lysteria è un patogeno acquisito in genere per via alimentare. Può dare patologie importanti nell’adulto immunocompromesso, nelle donne in gravidanza e nel neonato (morte intrauterina). La Lysteria è un microorganismo che si localizza a livello intracellulare, possiede infatti un corredo di geni che codificano per strutture e sostanze che le consentono di entrare e replicarsi nelle cellule epiteliali, endoteliali e fagociti (nei quali impedisce la formazione del fagolisosoma): passa poi da cellula all’altra, quindi difficilmente la ritroviamo in circolo o a livello dei liquidi biologici. La spesi causata da Listeria monocytogenes è un evento che ha un decorso rapidamente fatale, quindi occorre una diagnosi precisa e condotta nel minor tempo possibile.

Queste colpiscono varie classi di individui, in particolare:

  • adulto: dove, dopo la colonizzazione intestinale e l’ invasione del torrente circolatorio, può dare sepsi e meningoencefalite
  • gravida: dove causa una sindrome simil-influenzale
  • feto: l’ infezione durante la gestazione causa, a seconda dell’età gestazionale e della gravità:
    • morte intrauterina (aborto)
    • granulomatosi infantisettica
  • neonato: l’infezione intra-partum o nosocomiale avviene al momento del passaggio attraverso il canale del parto
    • sepsi rapida che evolve in una meningite di grave entità

 

Diagnosi microbiologica

La ricerca degli microrganismi si effettua tramite lo studio del sangue con tecniche colturali e non. L’esame di laboratorio è ormai molto ben standardizzato e l’approccio migliore e più utilizzato è quello dell’emocoltura. L’emocoltura è una tecnica colturale che prevede la coltivazione di 5-20 mL di sangue in un adeguato terreno di coltura. E’ necessario prendere un dato volume di sangue e inserirlo in un flacone che presenta all’interno del materiale liofilizzato adatto alla crescita di moltissimi microorganismi, anche i più esigenti, molto ricco zuccheri, proteine, vitamine e Sali minerali. Per il prelievo del campione si utilizza una cannula con doppio ago, di cui uno si trova in vena e l’altro all’interno del flacone. E’ fondamentale che non si vada a contaminare la provetta, perciò la disinfezione va eseguita in modo rigoroso e anche il prelievo deve essere eseguito con una certa accuratezza. Bisogna quindi lavorare in asepsi. Vanno effettuati più prelievi al letto del paziente, in genere 2 o 3 nel corso di 24 ore. Questo si fa perchè non è sempre è facile prelevare con quei 5-10 mL di sangue il microorganismo. Ad ogni prelievo si devono sempre riempire due provette, una per la crescita di patogeni anaerobi e una per agli aerobi. Successivamente i campioni prelevati vengono inseriti all’interno di un apposito termostato, a 37 °C, in cui c’è un sistema di rilevazione che si basa sulla comparsa di fluorescenza (evidenziabile perché ci sono dei substrati marcati). Se è rilevata una positività, questa è vista come segno di metabolismo attivo da parte di qualche agente presente nel campione; a questo punti quindi il ricercatore svolge una subcoltura su terreni selettivi differenziali per effettuare un’ indagine al microscopio. Queste subcolture con annesse indagini vengono fatte per verificare che tale positività non sia soltanto data da un fattore contaminante. Per risolvere questo dubbio è necessario controllare tutti i prelievi effettuati sullo stesso soggetto: se si positivizza solo un campione potrebbe trattarsi di un falso positivo, ma se la positività si ripete in due prelievi possiamo affermare con discreta sicurezza che qualcosa in quel campione c’è. Soltanto una multipla positività all’emocoltura ci da la certezza della diagnosi, evitando i falsi positivi, contaminazione dell’ago al momento del prelievo ad esempio, e i falsi negativi, dovuti a una bassa concentrazione nel sangue del microrganismo. Una volta individuata la specie patogena che ha causato la sepsi, si può procedere con l’antibiogramma, se necessario.

Le tecniche non colturali affiancano quelle colturali, a volte si fanno anche in parallelo; il loro vantaggio è che si effettuano in breve tempo (dalla mezz’ora alle due ore). Si tratta di:

  • indagini in PCR, che riguardano gli acidi nucleici. Si vanno a verificare i frammenti di acidi nucleici nel campione per vedere se, a livello di questi, si trovano sequenze di DNA di organismi patogeni. La diagnostica molecolare si svolge in tempi rapidi ma non sostituisce l’emocoltura sia perché a volte può dare falsi positivi, sia perchè non permette di fare l’ antibiogramma.

PCR multiplex può essere utilizzata per la rilevazione rapida di batteri e funghi in meno di 6 ore.

  • Ricerca di antigeni specifici con TEST DI AGGLUTINAZIONE (effettuato in 1 minuto e mezzo): è un test efficiente perché in certi casi risulta specifico, ovvero indicativo della presenza di determinati agenti biologici. Permette di ricercare anticorpi nei riguardi di Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Streptococcus agalactiae.
  • Dosaggio della PROCALCITONINA: è una proteina che aumenta notevolmente in circolo in corso di gravi infezioni batteriche e sepsi. Si tratta di un valido marcatore umorale, anche se del tutto aspecifico, associato sempre alla sepsi. Il suo dosaggio necessita di poco tempo e costa poco, ma è un marcatore importante per identificare quei soggetti che stanno sviluppando una sepsi