Sepsi e shock settico

Caso Clinico 1

La paziente è una giovane donna, che al risveglio presenta una febbre e un malessere generale. Essendo in inverno, la donna crede di essere affetta da una semplice influenza e decide di andare ugualmente al lavoro: durante il giorno però la febbre sale, e quindi torna a casa.
Verso le 21:00 va in pronto soccorso perché nota la comparsa di lesioni confluenti sul tronco (si veda la foto a destra, che non è quella che ha fatto vedere il professore ma è molto simile alla sua). Queste lesioni poi compaiono anche sul viso, sugli arti e sulle dita.

Dal punto di vista medico queste lesioni vengono definite porpora. Il professore sottolinea come spesso per questi pazienti si utilizzi il termine porpora trombotica trombocitopenica, che però di per sé non significa nulla, in quanto è una semplice definizione di quello che succede, ovvero un consumo di piastrine secondario a microtrombosi visibili come porpora. Quello che è importante è risalire alla causa, al motivo che ha causato queste manifestazioni. Nei giovani in completo benessere, la grande maggioranza di questo tipo di porpora è provocata da una sepsi acuta ad opera principalmente di due germi: lo Streptococcus pneumoniae e la Neisseria meningitidis. Alle nostre latitudini lo pneumococco è molto più frequente del meningococco, tanto è vero che il professore nella sua carriera ha osservato molte sepsi dovute al primo patogeno (circa una all’anno) e nessuna da riferirsi al secondo, addirittura, da noi le meningiti sono provocate più dallo pneumococco che dal meningococco. Lasciando perdere la meningite e tornando alla sepsi, bisogna dire che il paziente affetto da una sepsi meningococcica ha segni meningei importanti, è molto sofferente e quindi non è in grado di recarsi in PS da solo, questa paziente quindi è con ogni probabilità affetta da una sepsi pneumococcica. L’andamento di questo tipo di pazienti è purtroppo tipico: si sveglia con la tosse, neanche troppo forte e purulenta, compare la febbre, poi le petecchie, che confluiscono in una porpora (provocando una piastrinopenia assoluta o relativa, nel senso che le piastrine possono calare pur rimanendo nel range di normalità), nel giro di 12-18 h va in shock settico e dopo 48 h muore (sono i classici casi che finiscono sui giornali: sono i giovani in buona salute che improvvisamente si ammalano e muoiono). In questi casi per la prognosi del paziente sono determinanti le prime ore di cura.

A differenza degli adulti e dei bambini, dove lo pneumococco la fa da padrone, negli anziani ricoverati in struttura i germi più frequenti sono altri, come lo Staphilococcus aureus od i Gram-, in particolare l’Escherichia coli (che però generalmente non dà quadri simili a quello della paziente precedente, o comunque impiega molti giorni), che è responsabile di infezioni delle vie urinarie, ma anche addominali, polmonari, ecc… . Dopo lo pneumococco, un altro germe importante nella patologia polmonare è l’Haemophilus influenzae.

 

Caso Clinico 2

Il paziente è un uomo di 55 anni, con nulla di rilevante all’anamnesi patologica remota, che soffre da circa un anno di un piccolo flemmone (dispersione di pus non circoscritta) localizzato all’eminenza tenar destra (rilievo carnoso posto alla base del pollice), sviluppatosi in seguito ad una ferita dovuta ad una corteccia (il paziente è un cacciatore), che è stata inizialmente sottovalutata dal paziente stesso. A causa della mancata guarigione della lesione, il paziente è stato sottoposto a diversi interventi di rimozione e controllo (in un ospedale di provincia), senza però ottenere miglioramenti duraturi. Per questo motivo è stato deciso, sempre nello stesso ospedale, di eseguire un intervento di fasciotomia del tenar e di asportazione della necrosi. Il post-operatorio risulta complicato, per questo motivo viene inviato al Policlinico di Modena presso il reparto di Chirurgia della Mano. Al paziente viene riscontrata una fascite, e data la gravità del quadro clinico, viene chiamato anche il rianimatore.

Questo è il quadro clinico alle ore 9:00.

Grigio diffuso: non è un termine semeiologicamente corretto. È comunque il colore che il paziente assume quando va incontro ad una vasocostrizione cutanea compensatoria che cerca di contrastare uno stato ipotensivo, il paziente però non è completamente pallido, ha un colore intermedio, grigiastro. Va distinto dalla marezzatura, che è provocata da una generale ipossia e una cattiva distribuzione del sangue, con zone più perfuse e zone meno perfuse, in cui il paziente appare in modo evidente a chiazze.

Lieve subcianosi ungueale

Dolore severo all’arto superiore, che appare ischemico a livello della fasciotomia, con i margini della ferita suppurati

Diuresi: 50 ml nella notte, il dato è presente poiché il paziente è stato cateterizzato nella notte

Il paziente è in terapia antibiotica con il Meropenem, un antibiotico della famiglia dei carbapenemi

Sono presenti anche i valori delle analisi del sangue eseguiti al momento dell’ingresso nell’ospedale di provincia e anche quelli eseguiti alla dimissione.

Preso atto di tutto ciò, la domanda è: il paziente ha un’infezione, una sepsi, una sepsi severa o uno shock settico?

Queste quattro condizioni fanno parte di uno spettro continuo, in cui si passa da una condizione all’altra a seconda della presenza di determinati segni, e sono caratterizzate da una gravità, e quindi da una prognosi, diversa.

Da una condizione iniziale di infezione, batterica o virale, si transita verso un quadro di

SIRS con dei segni di infezione = sepsi

Sepsi con una disfunzione d’organo = sepsi grave

Sepsi grave con un’ipotensione refrattaria ai fluidi = shock settico

 

SIRS: acronimo di Systemic Inflammation Response Syndrome, ovvero è una sindrome da risposta infiammatoria sistemica. Come si vede dalla slide sopra, non tutte le SIRS dipendono da infezioni: possono infatti essere provocate da interventi chirurgici, traumi, ustioni, pancreatiti, da farmaci chemioterapici, sindromi paraneoplastiche, ecc… . La figura però dice anche che molte infezioni (ovvero quelle localizzate) non evolvono in SIRS, e quindi in sepsi. Esistono dei segni clinici ben definiti che permettono di individuare la presenza di una reazione infiammatoria sistemica, ovvero (almeno due di questi):

  • Temperatura > 38,3° C o < 36° C
  • Frequenza cardiaca > 90 bpm
  • Frequenza respiratoria > 20 atti/min o PCO2 < 32 mmHg
  • Globuli bianchi > 12*109/L o < 4*109/L oppure ancora > 10 % di forme immature di neutrofili

Per avere uno shock settico occorre che sia presente una sepsi grave, quindi con dei segni di disfunzione d’organo, con associata un’ipotensione che deve essere refrattaria ai fluidi: ciò implica che non basta che un paziente settico sia ipoteso per poterlo definire shockato, è necessaria anche la refrattarietà alla terapia fluidica.

Se è presente o meno una disfunzione basta che sia soddisfatta uno di questi criteri per parlare di una sepsi grave.

È ovviamente assolutamente necessario capire se la disfunzione d’organo che il paziente ha si è sviluppata in seguito alla sepsi o se era già presente precedentemente. Ciò è valido anche per la disfunzione del SNC, anche se può essere molto difficile fare questo tipo di valutazione in un paziente anziano. La prognosi cambia molto a seconda della condizione in cui si trova il paziente: la sepsi è gravata da una mortalità inferiore al 10 %, nella sepsi grave la mortalità sale al 20-30 % mentre nello shock settico tocca il 50 %.

Tornando al paziente di prima, dal punto di vista neurologico, il paziente è descritto come soporoso e lievemente disorientato, ma con un GCS di 15/15: queste manifestazioni quindi possono essere giustificate semplicemente dall’iperpiressia. Il fegato non è stato valutato, si sa solo che non è presente ittero o un subittero. Il sistema respiratorio ed il sistema renale invece presentano le disfunzioni che qualificano questo quadro come sepsi grave. Come abbiamo già detto precedentemente, una situazione di questo tipo è gravata da una mortalità del 30 %: da una piccola infezione della mano si è arrivati ad una situazione ad alto rischio di morte, con una multipla disfunzione d’organo. Questo paziente è stato poi rioperato d’urgenza, e successivamente è stato revisionato varie volte, ha subito un peggioramento del proprio quadro fino allo shock settico franco, che però grazie al trattamento è stato superato e il paziente è guarito.

L’argomento “sepsi” è stato uno dei più studiati degli ultimi vent’anni, in particolare dal punto di vista fisiopatologico, e diverse ipotesi si sono succedute nel tempo. Inizialmente l’idea prevalente era quella che i danni d’organo visti precedentemente fossero provocati in modo diretto dagli agenti patogeni responsabili della sepsi, si è visto però in seguito che questo meccanismo è marginale, mentre la parte più importante della partita viene giocata dalla reazione dell’ospite, in particolare a livello capillare. In aggiunta, gli attori principali si sono visti essere ovviamente il sistema immunitario e l’agente patogeno, ma anche l’infiammazione e la coagulazione / fibrinolisi. In particolare, a livello della micro-circolazione tissutale si formano dei micro-trombi che impediscono al sangue di raggiungere la propria destinazione finale, ovvero le cellule del parenchima (è come se si creasse uno shunt che esclude una porzione di organo). Questo è anche il motivo per cui a livello cutaneo in questi pazienti si formano le porpore: tramite un esame autoptico lesioni analoghe verrebbero infatti riscontrate anche a livello degli organi interni.

Per quanto riguarda le alterazioni che si compiono nei pazienti con una sepsi grave ed uno shock settico, le alterazioni del microcircolo rappresentano proprio il punto di svolta, oltre il quale il paziente ha alte probabilità di morte, che è quindi da evitare tramite una corretta terapia.

Queste sono le tappe che portano alla SIRS / sepsi, poi alla sepsi grave con una disfunzione d’organo e infine alla morte: si parte da un segnale trigger, come una tossina batterica, a cui segue la risposta dell’ospite. Questa a sua volta provoca le alterazioni macro-circolatorie e micro-circolatorie responsabili delle disfunzioni d’organo. Anche in questo caso però nel corso degli anni le conoscenze di questa cascata pato-fisiologica si sono affinate, ed il modello è stato parzialmente rivisto. Inizialmente l’importanza maggiore era data alle alterazioni del macrocircolo, ovvero la vasodilatazione massiva e la conseguente ipotensione ed ipo-perfusione, anche perché non c’erano ancora mezzi per contrastare efficacemente questi fenomeni. Oggigiorno sono invece disponibili supporti adeguati (l’ossigeno-terapia, la ventilazione meccanica ed il supporto fluidico ed aminico) per cui il paziente con vasodilatazione massiva difficilmente progredisce fino all’ipoperfusione tissutale e alla disossia (l’ossigeno è disponibile ma la cellula non è in grado di utilizzarlo), e di conseguenza sono anche pochi i pazienti che muoiono a causa di ciò. Questo inoltre ha permesso di evidenziare come le alterazioni del micro-circolo, che sono invece molto più temibili in quanto difficilmente trattabili e responsabili della maggior parte dei danni e delle morti in questo tipo di pazienti, comincino già all’inizio della risposta dell’ospite, e non solamente in seguito all’ipo-perfusione / ipossia data dalle alterazioni macro-circolatorie, come si riteneva precedentemente. Come abbiamo in parte già affermato, le alterazioni micro-circolatorie sono provocate dall’attivazione del sistema coagulativo, ma anche da una disfunzione endoteliale e mitocondriale, provocate sia da un danno diretto dovuto all’effetto tossico del batterio / tossina, che dall’attivazione del sistema infiammatorio. L’andamento del paziente non trattato è quindi caratterizzato da una morte cellulare in seguito alle alterazioni viste sopra, vedi la disfunzione d’organo, la disfunzione d’organo multipla ed infine la morte.

 

TRATTAMENTO DELLA SEPSI

Il trattamento di una sepsi, come quella severa che colpisce il paziente del caso clinico sopra descritto, si compone di vari elementi. Per sommi capi, si può dire che le tre gambe su cui si regge la terapia della sepsi sono:

  1. Resuscitare il paziente, se è necessario (da completare entro 6 ore)
  2. Identificare il germe responsabile (quindi effettuiamo emocolture)
  3. Iniziare una terapia antibiotica empirica (entro 1 ora)

Queste fasi avvengono in contemporanea: mentre si resuscita il paziente si eseguono anche le altre cose. Uno studio molto famoso ha identificato le prime 6 ore del trattamento di un quadro di sepsi / sepsi grave / shock settico come le golden hours, ovvero il periodo di tempo più importante per la risoluzione positiva del quadro. Per questo motivo, il trattamento deve essere incominciato appena è possibile, già prima del ricovero in terapia intensiva, anche in pronto soccorso o sul territorio:

  • Tutti i reparti di un ospedale devono essere in grado di effettuare il monitoraggio + la terapia di primo livello

Monitoraggio: parametri vitali (frequenza respiratoria, frequenza cardiaca, MAP e diuresi) + emo-gas-analisi arteriosa + Hb / Ht + pressione venosa centrale (opzionale)

Terapia: O2-terapia + fluidi + emoderivati + vasopressori (dopamina)

  • La terapia intensiva invece si occupa della terapia di secondo livello

Scendendo più nel dettaglio della terapia, il punto A va effettuato se il paziente è in sepsi grave od in shock settico, se invece il paziente è in sepsi, quindi senza una disfunzione d’organo, la parte resuscitativa non è necessaria, mentre l’identificazione e la terapia antibiotica vanno fatte ma non ci si trova in una situazione di emergenza.

In particolare, essendo questa una lezione di emergenza-urgenza, ci occuperemo qui soprattutto della parte resuscitativa. Questa si compone essenzialmente di 3 punti: ossigenazione, mantenimento della volemia e della perfusione d’organo.

Questo è l’algoritmo usato negli USA.

  1. Ossigenazione: dobbiamo accertarci che la saturazione arteriosa, misurata col saturimetro periferico, sia superiore al 90 %. Se non è così bisogna fornire al paziente una supplementazione d’ossigeno, e se non basta bisogna procedere alla ventilazione assistita, fino all’intubazione.
  2. Mantenimento della volemia: bisogna aumentare il volume di liquidi nel circuito ematico, poiché a causa della vasodilatazione aumenta il volume da riempire. Come si fa a capire se un paziente ha bisogno di un supplemento di liquidi? Ci sono diversi parametri che si possono utilizzare: secondo l’algoritmo USA il principale è la pressione venosa centrale (la CVP nell’algoritmo), misurata tramite un catetere venoso centrale.

Se questa risulta inferiore agli 8 mmHg, si somministrano i liquidi, in particolare 500 ml ogni 30 minuti, per poi rimisurare la CVP e valutiamo se si è raggiunto l’obiettivo (che sarebbe 8 mmHg, ma in realtà ci si può accontentare di arrivare attorno ai 5 mmHg). Se non si è ancora raggiunto l’obiettivo si procede di nuovo con un altro bolo con un’ulteriore misurazione dopo 30 minuti, e così via

  1. Perfusione d’organo, che come abbiamo visto sopra in alcuni pazienti è difficile da mantenere a causa dell’interferenza del sistema immunitario / infiammatorio e coagulativo. Se il paziente ha una CVP adeguata ma continua ad essere ipoteso (MAP, o pressione arteriosa media, < 65 mmHg), significa che è in shock, ovvero che pur essendo adeguatamente riempito, a causa della vasodilatazione non è in grado di mantenere una pressione arteriosa valida. Per questo motivo, in queste condizioni bisogna somministrare gli agenti vasoattivi, che secondo il protocollo USA sono adrenalina, noradrenalina e dopamina (nel caso in cui il paziente, in seguito a queste somministrazioni, diventasse iperteso, ovvero con una MAP > 90 mmHg, bisogna somministrare nitroglicerina: questa eventualità però non succede mai). Il titolo di questo paragrafo (e di questa fase) però riguarda la perfusione d’organo: il mantenimento di un’adeguata pressione arteriosa è un requisito necessario al fine di ottenerla, ma non è sufficiente a causa delle possibili alterazioni del micro-circolo viste prima, e anche a causa dell’azione che hanno le amine vasoattive eventualmente somministrate. L’adrenalina in particolare tende a dare una vasocostrizione arteriolare grossolana, che aumenta sì la pressione, ma spesso a spese di zone che vanno in ischemia, anche se in realtà sarebbero zone che si vorrebbero ben perfuse (pensiamo agli arti, in particolare le dita, che possono andare in necrosi, ma anche l’intestino, i reni, il pancreas, il fegato, …). Per questo motivo, ai 3 punti sopraccitati ne è stato aggiunto un quarto
  1. Metabolismo. Si intende il cercare di capire attraverso dei parametri se la vasocostrizione che è stata indotta è positiva o meno per l’equilibrio metabolico del soggetto. Non bisogna dimenticare infatti che l’obiettivo di ogni resuscitazione, sia per lo shock settico che per altri tipi di shock, è ritornare ad avere un’adeguata perfusione cellulare. Il parametro individuato per monitorare quanto abbiamo detto è la saturazione venosa centrale d’ossigeno (ScvO2): come la saturazione venosa periferica d’ossigeno, essa è di fatto il rapporto tra l’emoglobina ossigenata e de-ossigenata, ma è misurato sul sangue venoso centrale, ovvero nel cuore di destra, dove confluisce il sangue venoso proveniente da tutto il corpo. Per fare ciò bisognerebbe utilizzare un catetere particolare, ma nel protocollo ci si accontenta di effettuare un’emogasanalisi sul sangue prelevato dal catetere venoso centrale che si è posizionato in precedenza per misurare la PVC. Se c’è un buon equilibrio metabolico, la ScvO2 è > 70 %. Se non è così, significa che l’ossigeno che viene portato in periferia, e che arriva agli organi, non è sufficiente. A questo punto si interviene aumentando chi l’ossigeno lo trasporta, ovvero i globuli rossi, e quindi si trasfonde il paziente finchè l’ematocrito non raggiunge valori attorno al 30 %. Se dopo questa operazione (o se il paziente ha già un ematocrito > 30 %) la ScvO2 non ha ancora raggiunto il 70 %, si interviene su un secondo parametro, ovvero cercando di aumentare la gittata cardiaca, somministrando dei farmaci inotropi positivi come la dobutamina. Se si riesce a raggiungere il 70 % di ScvO2, si può considerare di aver ottenuto il massimo che si poteva ottenere, e quindi si procede al ricovero del paziente (questo è un protocollo di Pronto Soccorso)

Quindi ricapitolando, nel paziente con una sepsi grave / shock settico:

  • Bisogna cercare da subito di identificare il germe responsabile, con emocolture o altro, nel frattempo si inizia un’antibiotico-terapia ad ampio spettro
  • Se il paziente ha una disfunzione d’organo, è ipoteso o in acidosi lattica si inizia la resuscitazione, e si somministra:
  1. Ossigeno
  2. Volume
  3. Se rimane ipoteso, si passa alle amine
  4. Nel mentre misuro la ScvO2 o il lattato

 

Diciamo ora due parole sull’utilizzo del cortisone nello shock, settico e non, che da alcuni studi risulta essere il farmaco più usato. Di razionale dietro a questa scelta però non c’è niente: non ha senso usarlo nello shock ipovolemico, né nel cardiogeno, né nel settico, l’unica situazione in cui può avere una certa ratio dal punto di vista fisiopatologico è nello shock anafilattico. In particolare nello shock settico è vietato in bolo e ritenuto bad medicine, a parte due casi ben precisi:

  1. La meningite. Soprattutto se è meningococcica, ma in generale per tutte le meningiti, qualsiasi sia la causa. In questi casi lo steroide ha dimostrato di ridurre i danni neurologici, in particolare a livello uditivo, e lievemente anche la mortalità (per quest’ultima gli studi sono contrastanti). Lo steroide utilizzato in questo caso è di solito il desametasone (in alternativa c’è il metil-prednisolone), e va utilizzato immediatamente insieme all’antibiotico (secondo alcuni è meglio iniziare prima lo steroide in modo da prevenire i danni da una lisi batterica massiva dovuta alla somministrazione dell’antibiotico, questo però in realtà non è mai stato dimostrato)
  2. Lo shock refrattario alle amine: ad esempio pur aumentando sempre di più il dosaggio di noradrenalina il paziente non risponde e continua ad essere ipoteso. In ogni caso l’indicazione per lo steroide pur essendoci è molto debole, di classe C2. Lo steroide utilizzato è l’idrocortisone