Trombofilia ereditaria e acquisita

La trombofilia è una tendenza ereditaria e/o acquisita a sviluppare un tromboembolismo venoso.

 

FATTORI DI RISCHIO

Il potenziale trombotico dipende da numerosi fattori, tra cui:

  • Età: il potenziale trombotico intrinseco di una persona cresce all’aumentare dell’età. Il rischio assoluto di un evento trombotico venoso profondo è di 1 : 10’000 / anno per la fascia di età fino ai 45 anni, mentre per una persona sopra i 70 anni il rischio è di 1 : 100 / anno.

Ci sono una serie di condizioni acquisite, molto più rilevanti di quelle ereditarie, che possono comportare un’alterazione della bilancia emostatica ed indurre uno stato di trombofilia venosa profonda, indipendentemente dall’età e dell’eventuale predisposizione genetica, alcune delle quali possono essere prevenute:

  • neoplasie / sindromi mieloproliferative / chemioterapia
  • chirurgia  maggiore e ortopedica, interventi chirurgici come quelli ortopedici costringono immobile a letto il paziente, questa situazione diminuisce il ritorno venoso, inoltre il traumatismo del tessuto attiva la coagulazione
  • immobilità prolungata / ingessature
  • pillola / terapia ormonale sostitutiva / gravidanza e puerperio
  • obesità           
  • emoglobinuria parossistica notturna / retto-colite ulcerosa / sindrome nefrosica
  • anticorpi anti-fosfolipidi

 

TROMBOFILIE EREDITARIE

Accanto a questi meccanismi acquisiti, esistono anche dei meccanismi congeniti.

Il sistema emostatico è un sistema in equilibrio tra l’inibizione e l’attivazione, costituito da meccanismi e servomeccanismi. Per avere una trombofilia ereditaria si può concettualmente avere:

  • perdita dei meccanismi di inibizione
  • aumento di funzione dei meccanismi attivatori
  • altri meccanismi

Quali sono le trombofilie ereditarie?

Difetto           Incidenza Rischio Relativo Rischio annuo di tromboembolismo venoso
AT (anti-trombina III) 0,02 % 25-50 1,7 %
PC (proteina C) 0,2-0,3 % 10-15 0,7 %
PS (proteina S) 0,02 % 1.7 0,8 %
Fattore V di Leiden 4-7 % 7-80 0,1-0,7 %
Protrombina 20210A 2 % 2-3 0,1 %
Fattore VIII 10 % 5
HCY 5 % 2-3

I difetti di antitrombina, proteina C, proteina S e fattore V di Leiden rappresentano delle condizioni in cui c’è una perdita dei meccanismi inibitori, ovvero i normali sistemi inibitori della coagulazione sono meno efficaci, perciò la coagulazione è più attivata.
La mutazione del gene della protrombina 20210A ed il deficit di fattore VIII sono delle condizioni in cui c’è un eccesso di attivazione.
La sigla HCY sta per iperomocisteinemia, che è un difetto metabolico con un effetto misto, che porta a diversi danni a livello della funzionalità endoteliale.

I difetti più pericolosi, a maggior penetranza, sono i più rari, i difetti meno pericolosi, invece, sono quelli più frequenti (nel corso dell’evoluzione sono stati conservati quelli meno pericolosi).
I primi difetti congeniti scoperti sono quelli dell’antitrombina, della proteina C e della proteina S, sono pochi casi in famiglie rarissime, con un rischio relativo alto, ovvero c’è una forte penetranza clinica. Quelle successive sono delle condizioni ereditarie molto frequenti che hanno un rischio relativo modesto di trombosi venosa profonda.
Il rischio annuo di avere una trombosi venosa profonda è anche per le forme più gravi relativamente contenuto.

I difetti più frequenti sono la mutazione del fattore V di Leiden e la mutazione del gene della protrombina 20210A, che però si associano ad una significatività clinica di modesta importanza.

La mutazione del fattore V Leiden è una mutazione puntiforme sull’esone 10 del gene del fattore V (c’è una sostituzione G1691 – A1691). Il fattore V è normalmente degradato dalla proteina C, che lo inibisce, ma la mutazione nel fattore V avviene nel sito di clivaggio per la proteina C, quindi il substrato è meno sensibile alla degradazione, nonostante la concentrazione e la funzionalità della proteina C siano normali. C’è una perdita di inibizione. Questa è la più frequente mutazione trombofilica nella nostra popolazione, con una frequenza di circa il 4 %.

Un’altra mutazione puntiforme è quella (G20210 – A20210) sul gene della protrombina. Questa sostituzione è su una regione 3’ non tradotta, che probabilmente funziona da promoter, quindi si ha un eccesso di produzione del fattore II della coagulazione. Anche in questo caso c’è una predisposizione alla malattia.

In questi casi però non c’è una sindrome (ovvero una patologia), ma solo una predisposizione alla malattia, che è il tromboembolismo profondo. Le situazioni descritte sopra non sono delle malattie genetiche, ma delle predisposizioni congenite.