Terapia della leucemia mieloide cronica

E’ una malattia rara: si osservano 1-2 casi su 100’000 persone. L’aspetto ematologico classico (da uno striscio di sangue periferico) è dato da molti globuli bianchi con delle forme immature (mielociti, metamielociti, promielociti e rari blasti nella fase cronica).

La leucemia mieloide cronica è caratterizzata da:

  • leucocitosi
  • anemia
  • trombocitosi (variabile)

 


Segni e sintomi

  • astenia
  • perdita di peso
  • senso di pesantezza addominale
  • splenomegalia
  • sanguinamenti
  • porpora
  • febbre

La sua peculiarità massima è la presenza del cromosoma Philadelphia originato dalla traslocazione t(9;22), coinvolgente i geni BCR e ABL.
Nel 1960 Peter Nowell e David Hungerford, studiando le alterazioni geniche nei pazienti affetti da leucemia, osservarono che in entrambi i loro pazienti affetti da leucemia mieloide cronica era presente un “caratteristico piccolo cromosoma”. Solo negli anni ’70 si riuscì ad identificare che i cromosomi coinvolti erano il 9 e 22, e ancora più tardivamente i geni coinvolti, ossia ABL, già precedentemente noto come oncogene virale, e BCR (Breakpoint Cluster Region), così chiamato proprio perché costituisce il punto in cui va a traslocare ABL. Il prodotto della t(9,22) è il gene di fusione BCR-ABL.

Esistono 3 forme del trascritto BCR-ABL che determinano una leucemia mieloide cronica e differiscono fra loro per un piccolo esone che non comporta differenze funzionali (sono tutte tirosin-chinasi):

  • p210, presente nella quasi totalità dei casi di leucemia mieloide cronica
  • p190, che comprende la parte centrale di ABL in cui risiede la funzione tyr-k, ed una parte più breve della porzione variabile BCR (p190 è la forma più frequente nella leucemia linfatica acuta, in cui si ritrova per un 60 % dei casi la p190 e per un 40 % dei casi la p210)
  • p230

La proteina di fusione BCR-ABL determina

  • aumentata proliferazione
  • ridotta apoptosi
  • ridotta adesione alla matrice midollare

La traslocazione BCR-ABL contribuisce all’aumento dell’instabilità genomica, anche se probabilmente l’aumento dell’instabilità genomica è un evento a monte della traslocazione, a livello della cellula staminale in cui la traslocazione avviene, questa instabilità genomica è alla base della progressione della leucemia mieloide cronica.

 

Decorso

  • fase cronica: le cellule sono aumentate di numero (abbiamo una leucocitosi ed eventualmente una moderata piastrinosi), ma sono mature e il paziente è sensibile ai trattamenti classici (chemioterapia)
  • fase accelerata (a volte può essere assente): marcata anemia, importante splenomegalia, piastrinosi difficilmente controllabile e il paziente non è più responsivo ai trattamenti classici
  • fase blastica: è uguale ad una leucemia acuta e il paziente è praticamente impossibile da trattare con una terapia classica, la crisi blastica è mieloide nel 2/3 dei casi e linfoide in 1/3 dei casi (generalmente B, molto raramente T): quindi la cellula staminale portatrice dell’alterazione primaria è poi in grado di differenziare in senso linfoide

Ripercorrendo la patogenesi dal punto di vista molecolare:

  • c’è un’instabilità genomica di base
  • la mielopoiesi midollare diventa una mielopoiesi Philadelphia-positiva ed il paziente sviluppa una leucemia mieloide cronica
  • la cellula staminale Philadelphia-positiva ha poi bisogno di almeno un secondo evento mutazionale addizionale (dovuto all’instabilità genetica che caratterizza questa malattia) per passare alla crisi blastica

 

Diagnosi

La fase cronica è generalmente asintomatica, con una possibile splenomegalia moderata ed una febbricola, quindi l’emocromo con la formula consente di teorizzare il sospetto diagnostico:

  • Hb normale o lievemente ridotta
  • Piastrine spesso normali od aumentate, raramente ridotte
  • Leucociti sempre aumentati da 20’000 a 500’000
  • Leucocitosi con una modesta neutrofilia e in caso di neutrofilia si fa prima la diagnosi per esclusione, quindi si esclude che la neutrofilia sia reattiva (ad esempio per il granuloma dentario, le infezioni delle vie urinarie, la patologia autoimmune, una neoplasia occulta, …), le neutrofilie reattive però danno un valore di FAL (fosfatasi alcaline leucocitarie) alto, mentre nelle leucemie mieloidi croniche le FAL sono basse, non si fa però diagnosi di leucemia mieloide cronica con le FAL, ma con BCR-ABL
  • Nella formula leucocitaria compaiono metamielociti, mielociti, promielociti e mieloblasti
  • A volte una basofilia od un’eosinofilia inspiegabile possono far pensare ad un sospetto di leucemia mieloide cronica

La diagnosi è citogenetica (basata sulla presenza del cromosoma Philadelphia), oppure molecolare (basata sulla presenza di un trascritto di fusione).

 

Fattori prognostici

Esistono dei complessi score appositi (rischio Sokal e/o Hasford) che calcolano la probabile sopravvivenza combinando matematicamente dei fattori come:

  • età
  • dimensioni della milza (in cm dall’arcata costale)
  • numero delle piastrine
  • % dei mieloblasti
  • % degli eosinofili
  • % dei basofili

Il rischio Sokal è uno score prognostico anche in epoca Gleevec.

 

Terapia

In epoca pre-Imatinib il trapianto allogenico mielo-ablativo era l’unico trattamento veramente efficace per i pazienti con la leucemia mieloide cronica, con ottimi risultati nel 60-70 % dei casi.
Nel 2002 si è avuta l’approvazione per l’utilizzo commerciale della terapia con Imatinib / Gleevec. Il Gleevec è il frutto della conoscenza della traslocazione (9;22), della proteina BCR-ABL, del suo studio cristallografico e della sua tasca in cui si inserisce l’ATP per l’attività tyr-chinasica. L’Imatinib infatti si inserisce nella tasca al posto dell’ATP, e così facendo impedisce la fosforilazione. Questo è l’unico vero esempio di target therapy attualmente disponibile.

In periodo pre-Imatinib l’interferone è stato il primo farmaco che ha determinato un allungamento della fase cronica, poi lo studio IRIS ha sancito che l’Imatinib è migliore dell’interferone in termini di sopravvivenza.

Nella valutazione dei pazienti con la leucemia mieloide cronica in terapia con Imatinib, generalmente nel primo mese di terapia l’emocromo si normalizza. Siccome l’emopoiesi, nella leucemia mieloide cronica, è in gran parte sostenuta dal clone Philadelphia-positivo, e somministrando il Gleevec il clone Philadelphia-positivo diminuisce abbastanza rapidamente, anche l’eritropoiesi inizialmente diminuisce molto, quindi si può avere facilmente anemia e leucopenia (i neutrofili sono Philadeplphia-positivi), perciò bisogna dare alla popolazione normale, che si era notevolmente ridotta, il tempo di espandersi. Quindi è normale avere inizialmente problemi di neutropenie o, più raramente, piastrinopenie e lievi anemizzazioni: la mielopoiesi Philadeplhia-positiva deve essere sostituita dalla mielopoiesi normale, ma questo avviene gradualmente, mentre la soppressione del clone Philadelphia-positivo da parte del Gleevec è piuttosto rapida. Quindi generalmente si ottiene un emocromo normale nell’arco di poche settimane dall’inizio della terapia, ma se la normalizzazione non avviene nell’arco di 3 mesi si parla di failure dell’Imatinib.

A questo punto è necessario analizzare la situazione ematologica più in profondità, con esami quali:

  • citogenetica: si esamina un certo numero di metafasi per vedere se sono presenti o meno dei cromosomi Philadelphia e classifica eventuali remissioni in parziali o complete (se non è presente nessun Philadelphia)
  • FISH (fluorescenza in situ con una sonda), in interfase
  • Indagine molecolare con una PCR quantitativa

Da qui si può effettivamente valutare una mancata risposta all’Imatinib, e quindi definire l’esigenza di passare ad inibitori delle tyr-chinasi di seconda generazione. La resistenza all’Imatinib è giudicata presente solo nel 6 % dei pazienti, mentre altri shiftano ad un inibitore di seconda generazione per un’intolleranza (ritenzione idrica, diarrea, problemi di tipo cutaneo, dolori muscolari, miolisi, …).

I due più importanti inibitori delle tyr-chinasi di seconda generazione in commercio sono:

  • Nilotinib: è un’evoluzione dell’Imatinib, in realtà più specifico per BCR-ABL rispetto all’Imatinib, infatti Imatinib inibisce anche c-kyt (il recettore per il GSCF che sta alla base del tumore gastrico GIST), il PDGF-R-α ed il PDGF-R-β, è 10-30 volte più potente di Imatinib, ha anche meno effetti collaterali indesiderati legati all’inibizione contemporanea di più tyr-chinasi
  • Dasatinib: è più potente di Nilotinib e 100 volte più potente di Imatinib, però è un inibitore anche di numerose altre tirosin-chinasi

Alcuni pazienti sviluppano una resistenza al farmaco dovuta ad esempio a mutazioni che si selezionano in corso di somministrazione di Imatinib e che rendono l’Imatinib stesso inefficace (quindi l’Imatinib fa da selettore), fra le più frequenti ricordiamo, nell’ordine, la T315, la T317 e la T311. La più importante, e non solo perché è la più frequente, ma anche perché è la più pericolosa, è la T315I. Questa mutazione interessa la tasca dell’ATP ed impedisce all’Imatinib di legarsi alla tasca, quindi lo rende completamente inefficace. Il problema è che mentre altre mutazioni non impediscono a BCR-ABL di essere sensibile per Nilotinib o Dasatinib, quindi possono essere superate, la T315 no, perciò questa mutazione impedisce l’uso di qualsiasi inibitore delle tyr-chinasi attualmente disponibile.

Il trapianto allogenico oggi non è più indicato come terapia in caso di LMC se non in pazienti resistenti agli inibitori di tyr-chinasi di prima e seconda generazione e con un donatore: in questo caso gli inibitori delle tyr-chinasi sono usati per riportare il paziente in condizioni ematologiche buone prima di sottoporlo al trapianto.

Il monitoraggio dei pazienti con la leucemia mieloide cronica è fondamentale.