Sintomi della leucemia linfoblastica acuta e diagnosi

La leucemia linfoblastica acuta trae origine da un blocco nel differenziamento dei progenitori emopoietici immaturi, questo è il primo presupposto perché si possa avere la formazione di blasti leucemici, in concomitanza c’è anche una diminuzione dell’apoptosi e una spinta proliferativa.
Perché abbia inizio la leucemogenesi, oltre che ad un aumento proliferativo, che è la prima cosa alla quale si penserebbe, è necessario che ci sia un blocco preciso e precoce nella via differenziativa.

Questo blocco può seguire diversi meccanismi, questo perché ci sono differenti fattori trascrizionali che possono essere coinvolti nella patogenesi della leucemia acuta.

Queste differenze nascono perché ci sono dei complessi multi-molecolari che agiscono su un gene di un progenitore emopoietico, legandosi tramite le DNA-binding factor e attivando la trascrizione di una cascata di geni importanti per la differenziazione del progenitore emopoietico. Può capitare che ad un certo punto intervenga un evento genetico, come ad esempio una traslocazione cromosomica reciproca, che potrebbe essere ad esempio la t(12;21), che determina la formazione di un gene di fusione che codifica per una proteina di fusione, come TEL-AML-1.
Le possibilità sono moltissime: in un quarto dei casi di leucemia linfatica acuta, la proteina TEL si lega in modo inappropriato ad AML-1 e in questo modo viene inibita la normale attivazione del gene a valle. In questo caso specifico è proprio la proteina TEL ad impedire che AML-1 attivi la trascrizione fisiologica, in questo modo si blocca il differenziamento di quel progenitore.

Quando un paziente è fortemente anemico, fortemente piastrinopenico ed eventualmente ha anche una leucocitosi (ma potrebbe avere anche i leucociti normali o essere leucopenico), ma soprattutto ha all’interno del midollo una popolazione di blasti leucemici superiore al 20 %, si parla di leucemia acuta. Detto questo, è molto difficile distinguere i blasti leucemici di una forma linfatica acuta da quelli di una forma mieloide acuta e una volta stabilito che si tratti di leucemia linfoide non c’è modo di stabilire, guardando un vetrino, se si tratti di una forma linfoide B o T. La diagnosi di leucemia acuta è una diagnosi generale e se si stabilisce che si tratta di una leucemia linfoide non basta l’esame morfologico, ma bisogna passare al secondo livello di diagnosi, che è l’indagine fenotipica. Con l’indagine fenotipica si vanno a cercare gli antigeni di superficie: nel dubbio di una leucemia linfatica acuta si cerca il CD3, cioè un marcatore T, mentre si cercano il CD19, il CD22 e il CD79a per ciò che riguarda le leucemie B. Quando si ha una popolazione di blasti, cioè elementi progenitori immaturi bloccati nel differenziamento e aumentati nel midollo oltre un certo limite, per cui morfologicamente si fa una diagnosi di leucemia acuta, il medico va a vedere quali antigeni di superficie o citoplasmatici esprimono: a questo scopo il laboratorio farà una serie di esami immunocitochimici con una batteria di anticorpi e fornirà al medico una serie di informazioni da correlare all’esame morfologico.

Riassumendo, le tappe diagnostiche sono:

  • Esame morfologico
  • Esame fenotipico

Sulla base di quello che si è desunto da questi esami si può arrivare a stabilire nella leucemia linfatica acuta a quale livello sia avvenuto il blocco differenziativo (pro-B, pre-B, pro-T, pre-B, …) e questo da un punto di vista clinico ha un impatto sulla prognosi. Si è visto che alcune forme pro-T sono clinicamente più sfavorevoli, in questi anni si sta cercando sempre di più di calibrare la terapia in base all’immaturità delle cellule leucemiche.

L’alterazione più comune nella leucemia linfocitica acuta e la t(12;21), che si ritrova soprattutto nei bambini, però esistono anche altre alterazioni, tra cui la t(9;22), con la formazione del gene di fusione BCR-ABL, che è più comune ritrovare nella leucemia mieloide cronica, ma che può causare anche una piccola percentuale di leucemia linfocitica acuta soprattutto negli adulti. La t(9;22) è rara nei bambini, ma si ritrova in ¼ dei casi di leucemia linfocitica acuta negli adulti.

 

Clinica

Dal punto di vista clinico una leucemia acuta ha una presentazione totalmente aspecifica, quindi è impossibile fare un elenco di segni e sintomi o alterazioni di esami di laboratorio bio-umorali (di routine), che permettano ad un medico di fare con certezza una diagnosi di leucemia acuta.

Alcuni dei sintomi, aspecifici, che può presentare il paziente con la leucemia acuta sono:

  • Febbre
  • Artralgia
  • Dolori ossei
  • Astenia
  • Cefalea – se c’è una forte anemia
  • Manifestazioni emorragiche – cutanee o muco-cutanee, dovute alla piastrinopenia

La febbre è legata alla malattia e può essere dovuta alla presenza di complicanze di natura infettiva, dovute al fatto, che se c’è una espansione di progenitori linfoidi bloccati nel differenziamento si hanno pochi globuli rossi e poche piastrine per la mancanza di megacariociti, inoltre saranno ridotti anche i progenitori mieloidi, per cui il paziente sarà fortemente neutropenico e questo lo esporrà ad un maggior rischio di infezioni in primo luogo batteriche, ma anche fungine e virali. Questo vale anche per la leucemia mieloide acuta, ma ci sono alcuni elementi distintivi della leucemia linfoide acuta:

  • Organomegalie ed in particolare epato-splenomegalie
  • Linfomegalie
  • Meningosi – si ritrovano linfociti nel liquido cefalo-rachidiano: questo non è necessariamente associato a lesioni focali del sistema nervoso centrale, a differenza dei linfomi non Hodgkin, soprattutto B, che danno delle masse cerebrali, per cui se si fa una TAC cerebrale ad un paziente con una leucemia linfoblastica acuta questa risulta essere negativa, mentre nel linfoma è molto frequentemente positiva. La diagnosi di meningosi si fa sulla rachicentesi
  • Localizzazione testicolare

 

Nel paziente con la leucemia linfatica acuta non si trovano lesioni cerebrali focali, ma si trovano lesioni emorragiche, questo perché si tratta di pazienti con una maggiore tendenza al sanguinamento, per cui si hanno delle manifestazioni muco-cutanee, una gengivorraggia, ma anche episodi cerebrali. Questo è vero anche per la leucemia mieloide acuta.

La fisiopatologia della leucemia acuta è importante perchè i progenitori hanno difficoltà a dare origine alle cellule terminalmente differenziate  emature, perché è bloccata la via maturativa, questo comporta anemia, piastrinopenia, con una tendenza al sanguinamento ed eventualmente alla CID, ed una neutropenia, con un maggiore rischio di infezioni. Allo stesso tempo però il blasto leucemico produce citochine, come INF-γ, che sono mielosoppressive, questo rende ragione del fatto che basti un 20 % di blasti leucemici nel midollo per parlare di leucemia acuta, perché anche se un paziente ha l’80 % di cellularità normale questa è inibita funzionalmente. Si può avere un’iper-leucocitosi od un’iper-blastosi e queste cellule possono rimanere confinate nel midollo, ma possono anche uscirne e quindi si ha una leucocitosi ed una blastosi periferica, con segni di leucostasi, cioè un rallentamento del flusso ematico. Una emogas-analisi identifica una ipossiemia e questo può avere ricadute sul cuore e comportare un infarto, sul cervello e sul rene, con la comparsa di una insufficienza renale.