Porpora trombocitopenica immune

Si presenta dal medico un ragazzo di 20 anni che lamenta comparsa di ecchimosi ed ematomi postraumatici. Infatti, riferisce che nelle ultime 2 settimane, al termine della sua attività sportiva (gioca a calcetto), presenta queste ecchimosi ed ematomi (che risultano essere quindi postraumatici).

Il medico effettua un’accurata anamnesi:

  • Anamnesi patologica remota: nega di aver sofferto di malattie importanti
  • Anamnesi patologica prossima: nega di aver avuto particolari problemi nell’ultimo periodo

Per cui si ha un’anamnesi totalmente negativa con nessun evento clinico significativo da segnalare.

Viene eseguito un esame emocromocitometrico:

  • Leucociti: normali, con una formula leucocitaria normale
  • Globuli rossi: normali
  • Emoglobina: normale
  • Piastrine: 10.000

Si tratta di una storia abbastanza comune per questa tipologia di pazienti (piastrinopenia selettiva con il resto dell’emocromo assolutamente normale): si arriva a sviluppare manifestazioni emorragiche cutanee o mucose minori (ecchimosi ed ematomi post-traumatici, porpora e petecchie spontanee sulla superficie estensoria degli arti inferiori, epistassi, gengivorragia, …), le quali insorgono in modo particolarmente acuto/brusco, cioè il paziente non ha ricordi precedenti di aver questa tipologia di problemi.
Si deve fare una diagnosi differenziale tra le possibili cause di piastrinopenia, in modo da identificare la causa di quest’alterazione per poter iniziare la terapia adatta (10’000 piastrine non sono una situazione di sicurezza per il paziente e il medico).

Per iniziare la diagnosi differenziale, si deve subito fare una distinzione tra le tipologie di cause (questa è una distinzione importante che può essere fatta in generale per tutte le patologie, non è esclusiva di questi esempi specifici):

  • Causa primaria: in quest’ambito si pensa a un problema midollare in cui i megacariociti sono ridotti o addirittura totalmente assenti. In effetti, una condizione del genere esiste ed è chiamata aplasia megacariocitica: è una patologia rarissima, addirittura alcuni studiosi ipotizzano che non sia una vera patologia in quanto capita spesso che una situazione di aplasia midollare globale (riduzione di oltre il 20 % della cellularità midollare) parta “solo” con una piastrinopenia e che dopo poco tempo si evolva in una pancitopenia (con una delezione di tutte e tre le serie ematiche).

In letteratura esistono comunque casi di aplasia megacariocitica isolata selettiva, anche se, in effetti, spesso è solo il preludio di un’aplasia midollare globale. Per confermare questa situazione si deve fare una biopsia osteomidollare, non l’ago-aspirato in quanto la biopsia indica la cellularità in modo preciso.

La biopsia del midollo del ragazzo risulta negativa per aplasia midollare globale o anche solo megacariocitica.

  • Causa secondaria: in questo caso, le piastrine vengono prodotte normalmente dai megacariociti ma vengono successivamente distrutte per varie cause:
    • Infezioni virali: vi sono diversi virus che possono causare una piastrinopenia
      • Virus di Epstein-Barr (EBV): la mononucleosi infettiva, insieme con gli altri sintomi più classici, può dare anche una piastrinopenia
      • Herpes virus, in particolare il citomegalovirus (CMV)
      • Virus dell’epatite C (HCV): anche se ovviamente si avranno disfunzioni epatiche che verranno riferite in anamnesi ed all’esame obbiettivo. Ad ogni modo in questi pazienti la piastrinopenia è un problema importante in quanto porta ad una complicazione della patologia primitiva con altre morbilità (varici esofagee, calo dei fattori della coagulazione, …)

Sarebbe molto utile migliorare la situazione in questi pazienti, ma la terapia è complicata, in quanto:

  • Il midollo osseo è sano, addirittura si ha un’iperplasia megacariocitica
  • C’è una problema terapeutico perché il cortisone ha una certa tossicità epatica
  • Le immunoglobuline possono dare un rialzo temporaneo delle piastrine

Fortunatamente esistono dei farmaci relativamente recenti che sono i recettori della trombopoietina e trovano in questi pazienti una loro applicazione di elezione (stimolano i megacariociti a produrre più piastrine).

  • HIV: non è infrequente, infatti, fare una diagnosi di HIV solo sulla base di una piastrinopenia, che può essere la prima manifestazione dell’infezione virale (ovviamente ci possono essere anche gli altri sintomi più classici: linfopenia, linfoadenomegalia, diarrea, …).

Per questo in caso di piastrinopenia isolata il test per HIV va fatto assolutamente. È importante fare una corretta anamnesi per escludere queste patologie infettive, in effetti è questo il caso in quanto il paziente nega di aver sofferto di mononucleosi infettiva, episodio infettivi recenti o anche solo febbre.

  • Farmaci: vi sono numerosi farmaci che causano una piastrinopenia (FANS, antibiotici, …), non è raro vedere negli anziani 20’000 – 30’000 piastrine perché magari da una decina di giorni assumono dei farmaci anti-infiammatori (Voltaren, Nimesulide, …) per una sciatalgia.

È importante fare un’accurata anamnesi farmacologica, che in questo caso è negativa.

  • Coagulazione Intravasale Disseminata (CID): in questo caso si ha un problema di consumo, deve sempre comparire nella diagnosi differenziale di una piastrinopenia. Per questo motivo andranno effettuati sempre i test della coagulazione (APTT, PT, D-dimero e fibrinogeno) in modo da poter diagnosticare (o escludere) una CID.

Ovviamente, se fosse presente una CID, si dovrà aprire un’altra diagnosi differenziale per cercare di capire la causa di questa patologia (in uno striscio di sangue si vedrebbe una modesta frammentazione eritrocitaria e gli schistociti, risultanti dalla frammentazione dei globuli rossi da parte di microtrombi nel letto capillare distale).

In questo ragazzo i test della coagulazione hanno escluso la presenza di una CID.

  • Test per l’autoimmunità: si deve sempre indagare la presenza di un’eventuale patologia autoimmune (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, connettivite mista, …), perciò si devono eseguire i relativi test per poterle escludere (ANA-test, fattore reumatoide, …).

La piastrinopenia può essere una manifestazione di esordio (spesso associata ad un’anemia emolitica), quindi si deve escludere di essere proprio in questo stadio inziale: magari la patologia ha dato un’alterazione di laboratorio, ma non ancora i sintomi più specifici.

Nel paziente considerato, tutti i test per l’autoimmunità sono risultati negativi.

  • Emorragia cronica: in effetti, l’emorragia provoca un consumo che però non può essere misurato con un esame emocromocitometrico. O meglio, se si ha un paziente piastrinopenico a causa di una malattia primitiva (per una causa midollare, come una leucemia acuta, un linfoma con metastasi midollari, …) che sviluppa un’emorragia del tratto gastrointestinale, le sue piastrine caleranno da 30’000 a 20’000.

In questo senso è corretto dire che l’emorragia determina un consumo di piastrine, ma se si ha un emocromo assolutamente normale e si sviluppa un’emorragia cronica, non si vedrà un calo delle piastrine negli esami di laboratorio. È corretto dire che l’emorragia consuma le piastrine ma, quando si legge una piastrinopenia in un soggetto altrimenti sano, non si può pensare all’emorragia.

  • Splenomegalia: in genere si associa anche ad altre alterazioni (modesta leucopenia e modesta anemia), ma deve comunque essere presa in considerazione nella piastrinopenia.

Se l’esame obiettivo ed ecografico mostrano una splenomegalia se ne dovranno ricercare le cause:

  • Secondarie
    • Ipertensione portale: si tratta di un paziente epatopatico, cirrotico, con un emocromo alterato (piastrine ribassate ed anemia perché magari ha problemi di abuso di alcol, con i leucociti alterati)

È stato appurato che anche questa tipologia di splenomegalia può contribuire ad una piastrinopenia

  • Infezioni
    • Brucellosi
    • Leishmaniosi
    • Mononucleosi infettiva: si è vista anche prima nelle infezioni virali, in questo caso la piastrinopenia sarà sostenuta da entrambe le cause:
      • Distruzione immunitaria dovuta all’infezione virale da parte di EBV
      • Splenomegalia: anche se non è molto frequente nelle mononucleosi infettiva, se è presente, va ad aggravare la situazione delle piastrine
    • Primitive: motivi intrinseci alla milza, come un tumore della milza:
      • Linfomi primitivi della milza: dai linfociti B della zona marginale della milza marginali
      • Angiomi: tumori vascolari benigni
      • Angiosarcomi: tumori vascolari maligni

Infatti, nella milza si hanno solamente linfociti o cellule endoteliali. Un paziente con una splenomegalia da linfoma, ha in effetti, più una piastrinopenia che non una leucopenia.

Il ragazzo in questione presenta un esame obiettivo addominale negativo ed anche un’ecografia addominale assolutamente pulita (anche il fegato è nella norma).

A questo punto sono state ipotizzate ed escluse tutte le possibili cause, quindi si può diagnosticare correttamente una porpora trombocitopenica immune. Si tratta ovviamente di una diagnosi di esclusione, dopo aver scartato tutte le altre possibilità note (primitive e secondarie) di piastrinopenia, non c’è un test diagnostico per questa patologia.

Si deve fare correttamente tutto l’iter diagnostico differenziale, e si deve essere precisi per iniziare il trattamento corretto della giusta patologia e non misconoscere un’infezione da HIV, una cirrosi, una CID, ed altre ancora.

Esisteva un test diagnostico, che ormai è in disuso:

  • Prelievo di piastrine dal paziente
  • Marcatura delle piastrine con isotopi
  • Re-infusione delle piastrine nel paziente
  • Esecuzione di una scintigrafia epatosplenica per osservare dove avveniva la distruzione piastrinica

Se l’esame scintigrafico risultava positivo, allora anche il test era positivo per la PTI, perché indicava un consumo delle piastrine a livello del sistema reticoloendoteliale prevalentemente splenico.

Questo test, comunque, non viene praticamente più eseguito, quindi rimane una diagnosi differenziale, sulla base dell’esclusione di tutte le altre cause e la presenza di un midollo osseo normale od addirittura iperplastico.

A oggi esistono dei test di ricerca degli anticorpi anti-piastrine che sono gli unici test usati per suggerire una diagnosi di PTI. Infatti, mettono in evidenza la presenza di anticorpi contro le piastrine (anticorpi che legano le glicoproteine presenti sulla loro superficie, e che sono riconosciuti dal frammento Fc del sistema monocito-macrofagico del sistema reticolo-endoteliale).

Questi test sono però limitati da una scarsa specificità e sensibilità, quindi danno sia dei falsi positivi che dei falsi negativi: possono dare un indizio in più ma non devono condizionare tutto l’iter diagnostico differenziale necessario per giungere alla diagnosi corretta.

 

Terapia

Il trattamento della PTI è su più livelli:

  • Primo livello: ovviamente di carattere immunosoppressivo con l’utilizzo di corticosteroidi per 3 – 4 settimane
  • Livello di urgenza: se il paziente è severamente piastrinopenico (10’000 – 15’000 piastrine) si possono somministrare anche delle immunoglobuline endovena (Ig vena), che consentono il rapido recupero della quota piastrina ma solo transitoriamente. Rimane un trattamento d’urgenza obbligatorio per i pazienti con manifestazioni emorragiche significative o piastrinopenie severe anche in assenza di emorragie importanti

La risposta a questo trattamento di primo livello è di circa il 70 %, quindi 1/3 dei pazienti è refrattario alla terapia con i corticosteroidi e le Ig per vena.

  • Secondo livello: si basa sulla splenectomia, ma anch’essa è associata ad una certa refrattarietà
  • Terzo livello: si provano alcuni farmaci immunosoppressori come la ciclosporina, il rituximab ed altri ancora
  • Quarto livello: ci sono gli agonisti della trombopoietina, che trovano una loro indicazione in pazienti refrattari o controindicati alla splenectomia ed agli altri livelli terapeutici:
    • Romiplostim
    • Eltrombopag

È importante sottolineare che in questi pazienti non si deve eseguire la somministrazione di piastrine: si tratta di un errore medico-legale, in quanto si andrebbe soltanto ad esacerbare la distruzione piastrinica.

L’unica istanza in cui è consentita la trasfusione di piastrine, è la situazione “salvavita”: un paziente che presenta un’emorragia massiva, resistente al trattamento con gli altri farmaci (“si prova anche questa”). Non rientra, quindi, in questa categoria il paziente che presenta una conta piastrinica di 10’000 – 20’000 con ecchimosi ed ematomi (come il caso clinico visto), che riceve un benefico dalla terapia convenzionale.
Nel paziente adulto affetto da PTI cronica si può dire che le manifestazioni emorragiche cutanee e mucose siano quelle più frequenti (come il caso clinico mostrato). Perciò, l’idea che le manifestazioni emorragiche maggiori e spontanee (le emorragie intracraniche ed altre ancora) siano frequenti è sbagliata, anche in pazienti con una piastrinopenia severa (i sintomi di sanguinamento sono infrequenti fino a che le piastrine non scendono sotto a 30’000 – 20’000).

 

Si deve stare attenti a considerare il quadro clinico, infatti, è vero che un paziente che abbia una leucemia acuta e 20’000 piastrine presenti un rischio emorragico molto maggiore rispetto ad un paziente con la PTI con lo stesso numero di piastrine: nella PTI il paziente ha sì poche piastrine, ma quelle poche funzionano correttamente, quindi si avranno limitati episodi di sanguinamento.

Uno studio molto recente, pubblicato su Blood mostra un follow-up clinico di anni sulla storia naturale di questa malattia, ecco i risultati:

  • Un rischio di sanguinamenti cerebrali è molto più basso rispetto ad altre cause di piastrinopenie
  • In pazienti affetti da PTI ospedalizzati (quindi arrivati all’osservazione con una piastrinopenia severa) il rischio relativo a 5 anni di sviluppare emorragie intracraniche è di 3,2 volte più alto rispetto alla popolazione generale
  • Vi è un rischio relativo di 4,5 volte superiore al normale di sviluppare infezioni (soprattutto nel primo anno dalla diagnosi)
  • La mortalità (qualsiasi sia la causa) a 5 anni dalla diagnosi è di 2,5 volte maggiore rispetto alla popolazione generale
  • C’è un rischio aumentato di sviluppare neoplasie ematologiche maligne