Policitemia vera

Partendo da un emocromo, come si fa a diagnosticare una policitemia vera?

Siccome nella policitemia vera si ha un’espansione dell’eritropoiesi, bisogna partire da un’eritrocitosi o poliglobulia. Per poliglobulia si intende un aumento della massa eritrocitaria, l’Ht è una concentrazione, l’Hb è un valore di concentrazione, e un aumento dell’Ht che ci fa sospettare una poliglobulia, ossia per una donna un aumento del 48 % e per un uomo del 51 %, potrebbe essere dovuto

  • ad un aspetto relativo, ossia ad un’emoconcentrazione
  • oppure ad un aumento della produzione midollare, e quindi ad una policitemia vera

La massa eritrocitaria va misurata attraverso la marcatura con Cromo 51 delle emazie autologhe re-iniettate nel paziente o anche con la determinazione del volume plasmatico attraverso l’albumina marcata con un isotopo radioattivo e re-iniettata nel paziente (sono procedure complicate che non possono essere eseguite ad ogni minimo sospetto). Si può avere anche una poliglobulia/eritrocitosi relativa o spuria: un aumento dell’Ht non accompagnato da un aumento della produzione midollare, e quindi non accompagnato da un effettivo aumento della massa eritrocitaria.

La produzione di eritrociti da parte del midollo, e quindi la massa eritrocitaria, è finemente regolata attraverso il sistema di ipossia tissutale e la produzione di EPO da parte dei reni. La massa eritrocitaria si esprime come un volume rispetto al peso corporeo (F: inferiore a 32 ml/Kg – M: inferiore a 36 ml/Kg).

Quand’è che si può sospettare veramente una poliglobulia assoluta?

  • Ht = 50-52 %: poliglobulia assoluta nel 18 % dei casi
  • Ht = 56-58 %: poliglobulia assoluta nel 65 % dei casi
  • Ht > del 60 %: poliglobulia assoluta nel 100 % dei casi

Per valori intermedi sarebbe utile conoscere la massa eritrocitaria per distinguere un’emoconcentrazione da un aumento della produzione eritrocitaria.

 

Poliglobulie relative

Nelle poliglobulie relative si ha aumento modesto dell’Ht secondario ad una diminuzione del volume plasmatico senza aumento o con un modesto aumento della massa eritrocitaria, sono abbastanza semplici da identificare.

L’aumento dell’emoconcentrazione può essere dovuto a

  • disidratazione, per cui si tratta di fenomeni transitori (diarrea, ustioni, febbre, ecc…)
  • sindrome di Gaisbock, in cui l’Ht elevato si presenta in un maschio obeso, iperteso e fumatore, che svolge una vita sedentaria

 

Poliglobulie assolute

  • Poliglobulie primitive o policitemia e EPO ridotta
    • Policitemia Vera (Morbo di Vaquez)
  • Poliglobulie secondarie e EPO aumentata
    • Da iperincrezione di EPO spontanea inappropriata, per:
      • Tumori (carcinomi del rene, tumori di Wilms, carcinomi epatici, leiomiomi uterini, ecc…)
      • Cisti renali o epatiche
      • Stenosi dell’arteria renale (che determina ipossia, e quindi un’iperproduzione di EPO)
      • Disordini endocrini (Cushing, ovvero iperaldosteronismo)
      • Iatrogena per doping
    • Da ipossia tissutale per:
      • Malattie polmonari croniche
      • Grandi altezze
      • Cardiopatie con scompenso cronico
      • Grandi obesità
      • Anomalie congenite cardiovascolari con shunt dx-sx
      • Carbossiemoglobina (in un fumatore ed un’esposizione lavorativa)
  • Policitemie famigliari congenite
    • Hb mutata con aumentata affinità per l’O2: l’Hb rilascia meno O2 ai tessuti, i tessuti risentono di questa ipossia e stimolano il rene a produrre EPO facendo aumentare l’Ht, in realtà si tratta quindi di uno stimolo compensatorio conseguente ad un’emoglobinopatia
    • Deficit di 2,3-bisfosfoglicerato mutasi
    • Policitemia di Chuvash: c’è una mutazione del fattore VHL, che è una ubiquitina che va a legarsi ad una delle due subunità del fattore di trascrizione dell’EPO (IF-1α). Quando viene alterato il VHL, questo non può ubiquitinare e quindi si ha un aumento della produzione di eritropoietina

 

LA POLICITEMIA VERA

La policitemia vera è una patologia clonale conseguente all’espansione di una cellula staminale emopoietica multipotente trasformata. Questa patologia clonale non interessa solo la linea eritropoietica, ma l’intera mielopoiesi (come tutte le sindromi mieloproliferative). Si determina l’accumulo di globuli rossi, ma anche di globuli bianchi e piastrine, questi elementi sono morfologicamente normali (quindi indistinguibili al microscopio) in assenza di uno stimolo definibile, escludendo motivi di espansione policlonale del midollo.

L’eritrocitosi è la condizione che deve essere presente per sospettare una diagnosi di policitemia vera ed è la sua principale manifestazione clinica e la causa delle sue complicanze, quindi è considerata la “conditio sine qua non” per la sua diagnosi.

L’unica eccezione è solo in caso di sideropenia, dove non si ha un aumento dell’Ht, in questo caso l’eritropoiesi non viene soppressa in presenza di iperossia o di insufficienza renale cronica perché la Hb è normale, il Ht è normale o poco aumentato, c’è una microcitosi inspiegabile (in quanto non si tratta di un trend talassemico), in realtà è dovuta ad un aumento delle necessità marziali causato dalla malattia che aumenta in modo eccessivo l’eritropoiesi, ed il consumo di ferro porta alla microcitosi.

L’eritropoiesi è indipendente completamente o parzialmente dallo stimolo eritropoietinico. Infatti:

  • l’eritropoiesi non viene soppressa in presenza di iperossia o di insufficienza renale cronica
  • i salassi non costituiscono uno stimolo eritropoietico
  • i livelli sierici di EPO sono quasi sempre bassi
  • mettendo in coltura le cellule midollari, le cellule progenitrici eritroidi della policitemia vera sopravvivono in assenza di EPO e si vengono a formare le colonie eritroidi endogene

Se si formano delle colonie endogene eritroidi con una crescita indipendente dall’EPO, che è invece fondamentale per le cellule normali, bisogna sospettare che il recettore dell’EPO o la via di trasduzione dell’EPO a valle del recettore siano attivati.

La policitemia vera è una patologia clonale anche per la presenza di alterazioni cromosomiche, che però non sono particolarmente specifiche, le più frequenti sono la delezione del 20q, la trisomia dell’8 e la trisomia del 9.

 

Patogenesi

Nel 2005 è stata chiarita la patogenesi della malattia, fino ad allora ancora orfana di un difetto molecolare: cinque diversi gruppi di studio sono contemporaneamente arrivati a capire che la proteina Jak2 è coinvolta nella patogenesi della policitemia vera e delle sindromi mieloproliferative Philadelphia-negative.

  • Jak2 ha un ruolo chiave nella trasduzione del segnale proveniente dai recettori per i fattori di crescita
  • le molecole target fosforilate direttamente da Jak2 sono AKT e STAT3
  • l’inibizione di Jak2 con RNA silenziatori blocca la formazione delle colonie endogene
  • la LOH del cromosoma 9 è presente nel 30 % delle policitemie vere, questo è il sito di Jak2

Sulla base di queste considerazioni, ci si è concentrati sulla ricerca di alterazioni del gene di Jak2, questi cinque gruppi hanno così identificato la mutazione V617F, ripetibile (quindi sempre la stessa mutazione) nel dominio auto-inibitorio JH2 di JAK2, che regola l’attività del dominio catalitico C-terminale JH1. Una mutazione a questo livello impedisce l’auto-inibizione, dunque rende l’attività catalitica non più regolata e aumentata (Jak2 è sempre attivo). La cascata di Jak2 converge su STAT5 inibendo l’apoptosi e stimolando la proliferazione, attivando il recettore dell’EPO (o di altre citochine e fattori di crescita) anche in assenza del ligando.

A questo punto si è verificato che il 98 % dei pazienti con la policitemia vera hanno questa mutazione di Jak2, mentre nella trombocitemia essenziale e nella mielofibrosi idiopatica primaria questa mutazione è presente in circa il 50 % dei pazienti. Questa mutazione si ritrova nelle cellule coinvolte nella patologia, quindi gli eritroblasti, i granulociti, i megacariociti, le colonie macrofagiche, così come è presente nelle colonie eritroidi endogene. È una mutazione acquisita, quindi assente nelle cellule somatiche non coinvolte. Anche nelle forme familiari della patologia la mutazione non è presente nella linea germinale, si pensa che vi sia una mutazione ereditata che rende più probabile la mutazione V617F mutata nelle cellule interessate. La mutazione V617F è molto ben conservata nelle diverse specie.

La mutazione di Jak2 può essere eterozigote o omozigote. Jak2, oltre alla V617F, può essere mutato in un’altra regione (esone 12), che permette di recuperare qualche caso di quel 2 % negativo alla V617F.

  

Epidemiologia

E’ la più comune forma di sindrome mieloproliferativa

  • 2-3 casi per 100’000 persone
  • un po’ più frequente nei maschi, in quanto M > F (1,2 : 1)
  • età media alla diagnosi di 60 anni, è rara sotto i 30 anni

 Eziologia

  • Radiazioni ionizzanti
  • Solventi organici e sostanze chimiche usate in agricoltura
  • Predisposizione genetica: esistono rari casi famigliari

 

Sintomatologia

È legata all’aumento dell’Ht e della viscosità (quindi delle resistenze)

  • Facies poliglobulica (di un rosso vinoso, con le congiuntive congeste)
  • Prurito, soprattutto acquagenico (dopo la doccia)
  • Sindrome vertiginosa, cefalea, disturbi visivi e parestesie (tutte condizioni legate all’ipossia tissutale, dovuta all’aumentata viscosità e quindi al rallentamento del flusso)
  • Astenia (anch’essa legata ad un’ipossia tissutale)
  • Trombosi: rischio elevato, spesso è un sintomo di esordio (nel 20 % dei casi); il rischio di trombosi aumenta con l’aumentare dell’ematocrito ed è la causa della morte nel 40 % dei casi di pazienti affetti da policitemia vera
  • Emorragie di lieve entità (epistassi, gengivoraggie ed ecchimosi)
  • Epato-splenomegalia
  • Ipertensione arteriosa

 

Diagnosi

Dagli esami di laboratorio possiamo notare:

  • Valori elevati di Ht e Hb
  • Leucocitosi: 70-80 % dei casi
  • ↑ ↑ fosfatasi alcaline leucocitarie (nel 70 % dei casi)
  • Piastrinosi (fino a più di 1 * 106 / mm3): nel 50 % dei casi, eventualmente con piastrine giganti
  • ↑ ↑ Vit B12 (nel 40 % dei casi), spesso per un incremento dei leucociti
  • Carenza marziale
  • Iperuricemia, per un aumento del turn-over cellulare
  • ↓↓ EPO (ridotti valori di EPO)
  • Mieloaspirato e/o biopsia osteomidollare: midollo ipercellulare con iperplasia trilineare, con una prevalenza della linea eritrocitaria e megacariocitaria

Il midollo generalmente non è diagnostico.

La diagnosi è spesso occasionale (facendo esami di controllo il medico ritrova l’Ht elevato inspiegabile e approfondisce). Dopodiché la diagnosi viene fatta per esclusione. La mutazione di Jak2 è presente nel 98 % dei casi, basterebbe richiederla al laboratorio di ematologia per avere la diagnosi, il problema è che non si tratta di un esame facilmente a disposizione per un medico di base. La diagnosi per esclusione fa sì che un esame così specifico venga richiesto solo quando ci sono dei motivi ragionevoli per pensare ad una policitemia vera.

È indispensabile valutare l’anamnesi:

  • BPCO
  • fumatore
  • cardiopatia grave
  • shunt artero-venoso
  • doping
  • alta quota
  • segni secondari di sindrome neoplastica (dimagrimento, febbre, …., familiarità)

Bisogna effettuare un attento esame obbiettivo: si valuta l’apparato respiratorio, l’apparato cardio-circolatorio ed un’epato-splenomegalia

Indagini di laboratorio e strumentali

  • emogasanalisi: alti valori di sO2, pO2 e di COHb
  • bassa EPO
  • ferritina e dosaggio della vitamina B12
  • Funzionalità renale, transaminasi ed uricemia
  • Rx torace
  • Spirometria
  • Ecografia all’addome (milza, cisti renali, …)

 

In seguito a questi esami diagnostici, i criteri WHO per definire un caso di policitemia vera sono:

  • Criteri maggiori:
    • Hb > 18,5 g/dl nei maschi / > 16,5 g/dl nelle femmine

o altre evidenze di aumentato volume eritrocitario

  • presenza della mutazione di Jak2 V617F o altre mutazioni, come quella di Jak2 sull’esone 12
  • Criteri minori:
    • La bopsia midollare mostra una panmielosi (ipercellularità delle 3 linee cellulari), con una iperproliferazione soprattutto di eritrociti, granulociti e megacariociti
    • Valore elevato di eritroproteine sieriche
    • Formazione in vitro di colonie eritroidi endogene

 

 

Decorso e prognosi

Bisogna fare particolare attenzione perché alcuni pazienti con la policitemia vera vanno incontro in modo inaspettato a trombosi, ad esempio della cava, prima ancora che sia presente un emocromo suggestivo di tale patologia. Sono pazienti in cui si ritrova la mutazione di Jak2 ed hanno forme di sindrome mieloproliferativa del tutto asintomatiche che si manifestano solo con una trombosi, che solo successivamente evolveranno con alterazioni emocromo-citometriche.

 

Nel decorso della policitemia vera si distinguono 5 fasi:

  • fase asintomatica: caratterizzata solo dall’eritrocitosi
  • fase eritrocitosica (di produzione): con una eritrocitosi evidente (piastrinosi e leucocitosi), spesso una splenomegalia, trombosi, emorragia e prurito (dura dai 5-15 anni)
  • fase “spenta”: è caratterizzata da una splenomegalia, un notevole calo dell’Hb, necessità di fare salassi od una terapia citoriduttiva, in questa fase il paziente non necessita più di una terapia per tenere la produzione eritropoietica sotto controllo
  • fase di metaplasia mieloide (o di trasformazione in mielofibrosi): anemia, spesso c’è una piastrinosi ma altre volte si ha una piastrinopenia, od una leucocitosi, ed un’importante splenomegalia (può arrivare ad occupare tutta la parte sinistra dell’addome), con delle manifestazioni di attività (febbre, calo ponderale, …)
  • Attraverso un evento lungo che dura mesi (quindi si parla non di crisi blastica, bensì di evoluzione blastica) si può avere una trasformazione verso una leucemia acuta, generalmente poco o per nulla trattabile

 

Terapia

La malattia lasciata a sé porta alla morte, generalmente per un incidente cerebro-vascolare, con una sopravvivenza mediana di 18 mesi. Quindi i principi della terapia sono:

  • ridurre il rischio di trombosi
  • minimizzare il rischio di evoluzione in leucemia mieloide acuta
  • terapia delle possibili complicanze, incluse emorragie, trombosi e prurito

Siccome la più importante complicanza da prevenire è la trombosi, e il rischio trombo-embolico aumenta con l’aumentare dell’Ht, il target terapeutico è proprio quello di mantenere l’Ht uguale od inferiore a 45 sia nei maschi che nelle femmine, infatti il circolo cerebrale è ossigenato al meglio con un Ht < 45 %.

Per fare questo:

  • innanzitutto si esamina lo stile di vita del paziente, eliminando/controllando i fattori di rischio trombotico come:
    • ipertensione
    • iperlipemia/obesità
    • diabete
    • fumo
  • si procede generalmente con dei salassi, con l’obiettivo di rendere il paziente sideropenico in modo che la sideropenia sia un naturale limite alla produzione eritrocitaria in eccesso
  • se il paziente deve fare troppi salassi, o se il paziente ha anche una leucocitosi o la piastrinosi, quindi è ad elevato rischio trombo-embolico, il medico utilizza anche la terapia citoriduttiva, che si può effettuare tramite diversi farmaci:
    • in primis l’idrossiurea, un inibitore enzimatico della sintesi delle basi puriniche
    • gli agenti alchilanti, non vengono quasi più utilizzati
    • il Fosforo 32 (32P): un tempo utilizzato, si è visto però che accelerava spesso nei pazienti una rapida evoluzione alla leucemia acuta
    • l’Interferone-α: è una buona alternativa, raccomandata particolarmente nel trattamento di giovani (sotto i 40 anni), controlla bene l’eritrocitosi e la piastrinosi, ma non è mai stato ufficialmente approvato per la mancanza di trials clinici specifici in proposito
    • l’Anagrelide è un inibitore del campeggiamento dei megacariociti, quindi agisce efficacemente sulla piastrinosi ma è specifico per la conta piastrinica

Una cosa importante è che uno studio clinico randomizzato controllato (è un trattamento contro placebo) ha dimostrato che, per la sua azione antiaggregante, basse dosi di aspirina (100 mg al dì) sono un grosso vantaggio per un paziente con la policitemia vera in termini di sopravvivenza.

Prima di impostare il trattamento dell’eritrocitosi, è fondamentale accertarne la causa, perché se la poliglobulia è secondaria, ad esempio è dovuta ad un’insufficienza respiratoria, entro certi limiti l’aumento del numero di eritrociti ha un effetto compensatorio benefico, quindi il paziente non va salassato, ma oltre un valore di Ht > 56 % si deve comunque procedere al salasso perché la viscosità del sangue diventa tale da annullare l’effetto compensatorio.