Piastrinopenia da Helicobacter pylori

È stato recentemente scoperto e provato il ruolo dell’infezione da Helicobacter pylori nella patologia della porpora trombocitopenica immune (o PTI), infatti, se si prendono 100 pazienti con la PTI si scoprirà (tramite l’urea breath test) che il 51 % dei pazienti ha un’infezione attiva da Helicobacter pylori.

Oltre all’elevata concomitanza delle due patologie, si è visto che eradicando l’infezione batterica si ha una percentuale molto alta di successo nel recupero, pressoché completo, della conta piastrinica (anche in un follow-up abbastanza lungo di 5 anni).

Si tratta di pazienti con una PTI cronica, sottoposti a linee d’intervento avanzate (di secondo o terzo livello) e quindi refrattari alle terapie convenzionali: in questi soggetti, eradicando l’infezione da Helicobacter con farmaci abbastanza banali (in relazione alla terapia vista per la PTI), come gli inibitori della pompa protonica, oppure gli antibiotici comuni (l’Amoxicilina, …) si possono ottenere

  • Nel giro di qualche giorno una risalita della conta piastrinica (risalita rapida)
  • Una remissione della malattia nel giro di 1 – 2 mesi
  • Un mantenimento della remissione fino a 5 anni di distanza (alcuni studi giapponesi mostrano dei dati di remissione anche a 8 anni dall’eradicazione)

Non si tratta di considerazioni minori, perché offrono una possibilità in più per trattare e curare numerosi pazienti (refrattari alla terapia standard della PTI), inoltre queste osservazioni acquistano un’ulteriore importanza se si considera che si parla di pazienti che presentano delle complicazioni e dei rischi maggiori rispetto alla popolazione generale (vi è un rischio maggiore d’infezioni, di neoplasie ematologiche, …).
Perciò, in pazienti refrattari, una volta dimostrata la presenza dell’infezione da Helicobacter, viene praticata (già da qualche anno) la terapia eradicante vista precedentemente:

  • Meglio sopportata dal paziente: sono farmaci molto meno aggressivi
  • Molto più economica: un aspetto non trascurabile al giorno d’oggi
  • Con un ottimo risultato clinico

Questo ha fatto sì che studi italiani e giapponesi abbiano portato alla pubblicazione su Blood di International Consensus Reports per la diagnosi e la gestione del paziente con PTI:

  • Anamnesi accurata
  • Esame obiettivo
  • Iter di diagnostica differenziale con le possibili cause di piastrinopenie
  • Introduzione della ricerca di un’eventuale infezione da Helicobacter pylori tramite l’esecuzione un’urea breath test (un esame estremamente economico ed assolutamente non invasivo)

Seguendo queste nuove linee guida, si ha la possibilità di eradicare questa infezione batterica, nel 30 % dei casi si potrà ottenere anche un recupero piastrinico ed una remissione della malattia sul lungo periodo.

 

Lo screening per l’infezione da Helicobacter pylori

Uno studio recente ha dimostrato che è utile eseguire lo screening per l’Helicobacter pylori, nonostante i costi elevati, soprattutto nelle aree endemiche:

  • In tutti i pazienti che si presentano con una piastrinopenia isolata nelle aree ad elevata endemia e con una buona possibilità di eradicazione:
    • Giappone: prevalenza dell’80 – 90 %
    • Modena: prevalenza del 40 %
    • Spagna
    • Paesi mediterranei in generale
  • Anche nei paesi dove la prevalenza dell’infezione e la sua probabilità di eradicazione sono più basse (non se ne conosce i motivi):
    • USA

I problemi economici sono stati superati, infatti, il costo di un’urea breath test è di 100 – 200 dollari, se anche solo un paziente con la PTI cronica presentasse un’infezione da Helicobacter, e potesse beneficiare dall’eradicazione di questo patogeno, il risparmio in termini di costo e tempi (per quel singolo paziente), molto probabilmente coprirebbe il costo dell’intero programma di screening per altri 100 pazienti con PTI.

Questo è dovuto al costo molto elevato delle terapie attuali:

  • Il costo d’immunoglobuline intravenose (il farmaco di elezione per un paziente con 10’000 – 20’000 piastrine o con sintomi emorragici) è di circa 2’500 dollari per dose: sono equivalenti al primo ciclo di terapia.

Inoltre si deve considerare che oltre ai casi in cui sono utilizzate per una reale necessità, spesso sono associate ad altra terapia perché “Non si sa mai”.

  • Il rituximab (altra linea di trattamento in pazienti che hanno fallito il cortisone) presenta un costo di 12’000 dollari per 4 dosi.

Veniva usato prima o dopo la splenectomia, oggigiorno è utilizzato in misura minore perché si è visto che si hanno una percentuale elevata di casi di recidiva.

  • Gli agonisti del recettore della trombopoietina stanno acquistando sempre più importanza, perché permettono un trattamento molto efficace e continuativo sul lungo periodo.

Questo fa sì che siano i farmaci più utilizzati (anche a seguito del “fallimento” del rituximab nel prevenire le recidive), però presentano un costo più elevato del rituximab e devono essere mantenuti per tutta la vita.

Inoltre, aldilà del dato puramente economico (peraltro importante nella nostra realtà), si devono considerare anche i numerosi effetti collaterali che questi farmaci possono avere rispetto ad un antibiotico comune ed un inibitore della pompa protonica: il rituximab, per esempio, si associa a un rischio di 2 – 5 % nello sviluppo di eventi tromboembolici.
Perciò, lo screening di questi pazienti con una piastrinopenia è una cosa economica ed utile per la persona (che tra l’altro non dovrà assumere dei farmaci a vita): deve entrare nella pratica clinica di queste patologie.

 

Patogenesi della porpora trombocitopenica immune

Alcuni esperti affermano che l’Helicobacter pylori non possa essere la causa di una piastrinopenia (come per esempio i virus quali HIV, EBV, …) ma che contribuisca ad un quadro di PTI e gli attribuiscono un ruolo di concausa. Ad ogni modo, la letteratura attuale, lo annovera tra le cause di piastrinopenia, perciò (una volta individuato) deve essere eradicato.

La patogenesi della PTI si basa sul meccanismo dell’opsonizzazione:

  • Un certo fattore X (incognito) stimola la produzione di auto-anticorpi contro alcune glicoproteine piastriniche
  • Il frammento Fc di questi auto-anticorpi è riconosciuto dal recettore Fc dei monociti-macrofagi a livello del sistema reticolo-endoteliale splenico
  • Le piastrine vengono fagocitate, degradate ed esposti nuovi antigeni (sono altre glicoproteine, dei neoantigeni), amplificando la produzione di autoanticorpi contro le piastrine

Si osserva un ruolo centrale del sistema monocito-macrofagico della milza, questa, però, non aumenta quasi mai di volume (solo il 10 % dei pazienti con una PTI presentano una splenomegalia): il problema è la sua aumentata funzionalità, non le sue dimensioni (è sbagliato pensare che chi ha la PTI abbia una milza ingrossata).

Oltre al meccanismo dell’opsonizzazione da parte di auto-anticorpi, si deve considerare anche una lisi diretta mediata dai linfociti T: infatti, dagli studi con i microarray, i linfociti T dei pazienti con la PTI presentano un’iperespressione di alcuni geni responsabili della citotossicità, come i granzimi, la perforina e l’interferone-γ.
Questi sono dei geni associati ad una risposta citotossica nei confronti delle piastrine: in vitro i linfociti T di questi pazienti sono in grado di lisare le piastrine. Infatti, ricevendo un trattamento immunosoppressivo, questi pazienti tendono ad una remissione, poiché i geni della citotossicità vengono down-regolati ed aumentano i killer inhibitory factors.
Questo rende conto del fatto che si sia tentato (ma senza grande successo) di usare il CAMPATH (un anticorpo anti CD52, quindi anti-linfociti T) per curare i pazienti affetti da PTI (visti gli scarsi risultati, ad oggi, non fanno parte della terapia convenzionale).

 

Meccanismi patogenetici della piastrinopenia da Helicobacter pylori

Non c’è dubbio che l’eradicazione dell’Helicobacter abbia un effetto clinico molto importante nei pazienti affetti da PTI (solo negli ultimi anni si è iniziato a studiare il perché di questo comportamento).
In effetti, si osserva uno schema che è molto simile a quello visto in precedenza nella patogenesi della PTI, in cui i protagonisti sono le piastrine, le glicoproteine piastriniche, il sistema monocito-macrofagico e l’Helicobacter pylori.

Vi sono almeno 3 possibili meccanismi che possono spiegare la piastrinopenia da Helicobacter pylori:

  • 1) Iper-rappresentazione dei fattori attivatori sui macrofagi

Le piastrine possono essere attivate dal legame di anticorpi anti-Helicobacter, che si sono formati a seguito, ovviamente, dall’infezione batterica. Questi anticorpi, si legano alla superficie piastrinica, e in particolare al Fc-γ Receptor II A (Fc-γRIIA). Sulla membrana dei monociti-macrofagi esistono dei recettori Fc-γ che hanno la possibilità di attivare, oppure inibire, la fagocitosi macrofagica e il fatto che il macrofago sia attivo (capace di degradare le piastrine) dipende da un bilancio di fattori attivatori-inibitori.

Perciò la distruzione delle piastrine dipende da alcuni fattori:

  • L’opsonizzazione della superficie batterica grazie agli anticorpi anti-Helicobacter
  • L’attivazione del macrofago: questa dipende dal bilancio dei recettori Fc-γ presenti sulla sua superficie, se sono numericamente maggiori i recettori attivatori sarà attivato, altrimenti sarà inibito

Alcuni studi giapponesi hanno misurato i livelli dei trascritti dei geni Fc-Receptor (tramite l’utilizzo di RT-PCR o Reverse Transcriptase – PCR) sia inibitori che attivatori, in diverse tipologie di pazienti:

  • Nei pazienti affetti da PTI con un’ infezione da Helicobacter si può vedere un’iperespressione dei trascritti di Fc-γ Receptor attivatori rispetto a quelli inibitori

(il sistema è sbilanciato verso l’attivazione)

  • Negli affetti da PTI Helicobacter-negativi, non si evidenziano alterazioni nell’espressione di questi geni

Perciò nei pazienti affetti da PTI con un’infezione da Helicobacter pylori in atto, i macrofagi saranno molto più attivi, e quindi in grado di fagocitare e distruggere più piastrine (le cui glicoproteine siano state legate dall’anticorpo, questo è un requisito fondamentale per poter essere viste e fagocitate dal macrofago). Andando ad eradicare l’Helicobacter, si provoca uno slittamento del sistema verso l’inibizione, l’espressione degli Fg-γRIIA diminuisce molto rapidamente.
Al tempo 0 si ha un elevato livello di Fg-γRIIA, già dopo una settimana si osserva una discreta caduta dei livelli di Fc a testimoniare il fatto che si abbia un’inversione nel rapporto attivatori/inibitori:

  • Prima dell’eradicazione dell’Helicobacter pylori il rapporto era a favore degli Fc attivatori (non se ne conosce ancora il motivo, ma evidentemente questo batterio provoca questo sbilanciamento)
  • Dopo l’eradicazione si ha uno spostamento del rapporto verso gli Fc inibitori

Queste considerazioni sono molto interessanti e permettono di avere in pochi giorni un innalzamento delle piastrine in questi pazienti (questo è il primo studio che ha iniziato a spiegare un comportamento clinico molto sorprendente). Precedentemente, si pensava che l’Helicobacter pylori si comportasse come nella patogenesi dei “maltomi”: stimola la proliferazione dei linfociti B che producono anticorpi.

 

 

  • 2) fagocitosi delle piastrine aumentata dalla componente batterica

Il primo meccanismo visto, si basa fondamentalmente sull’opsonizzazione delle piastrine, mentre si è visto che la sola presenza dell’Helicobacter pylori (che è un GRAM –) provoca la piastrinopenia. Infatti, un esperimento compiuto in vitro ha mostrato che si ha una magnificazione del sistema, cioè aumenta di molto l’attività fagocitaria, quando le piastrine sono opsonizzate.
Creando in vitro una coltura di monociti-macrofagi, si può osservare gli effetti sulla distruzione piastrinica a seguito dell’aggiunta di LPS (il noto componente della parete batterica dei GRAM –).

Si crea una coltura con:

  • Monociti
  • Piastrine opsonizzate con anticorpi (come visto nel punto precedente), in quanto i macrofagi devono essere in grado di “vedere” le piastrine per poterle fagocitare

In questo sistema si osserva un grado di fagocitosi molto modesto. Aggiungendo il LPS a questo sistema, si avrà un aumento dell’attività fagocitaria da parte dei monociti.
Questo vale, non solo nel sistema sperimentale creato in vitro con l’utilizzo di un auto-anticorpo particolare: infatti, è stato ripetuto l’esperimento utilizzando, al posto dell’anticorpo che inizialmente opsonizzava le piastrine, sieri di pazienti affetti da PTI (questi sieri risulterebbero positivi al test per gli anticorpi anti-piastrine visto in precedenza), e si sono ottenuti gli stessi risultati già osservati in vitro. Con il LPS si ha un’abnorme magnificazione dell’attività macrofagica: la fagocitosi delle piastrine risulta, anche in questo caso, aumentata dalla componente batterica.
Perciò, la presenza dell’Helicobacter pylori altera sì l’equilibrio dei Fc-γ Recptors attivatori ed inibitori (c’è uno slittamento verso gli Fc-γ attivatori), ma altera anche l’efficienza dell’attività macrofagica (c’è un miglioramento dell’efficienza).

 

  • 3) ruolo delle P-SELECTINE

Normalmente le piastrine sono attivate in diversi modi:

  • Acido arachidonico
  • Collagene

Alcuni studiosi hanno ipotizzato che la presenza dell’Helicobacter pylori legato con gli anticorpi prodotti dal sistema immunitario, possa provocare l’attivazione delle piastrine. Una volta attivate, le piastrine, rilasciano diversi fattori della coagulazione tra cui le P-selectine che si trovano normalmente sulle membrane degli α-granuli.
Questo meccanismo è noto come degranulazione piastrinica, e prevede la ridistribuzione di questi fattori dalla membrana dei granuli fino alla superficie.

Questo è il meccanismo che si viene ad avere:

  • Si verifica l’infezione da Helicobacter pylori
  • Il sistema immunitario inizia la produzione di anticorpi con questo batterio
  • L’accoppiamento del batterio con gli anticorpi (IgG) provoca l’attivazione delle piastrine
  • Avviene la degranulazione piastrinica con la ridistribuzione delle P-selectine sulla superficie
  • Le P-selectine consentono un’abnorme aggregazione delle piastrine che andranno successivamente in apoptosi