Origine della leucemia mieloide acuta

La leucemia mieloide acuta è una patologia dell’adulto e maggiormente dell’anziano, l’incidenza cresce con l’età.

Un paziente con la leucemia mieloide acuta di età superiore a 60 anni è diverso da un paziente con la leucemia mieloide acuta che ha meno di 60 anni. Si considera quest’età come uno spartiacque biologico, il medico sa bene che il paziente con più di 60 anni ha una aspettativa di vita e una prognosi drammaticamente più sfavorevole, questo non solo perché non si può fare un dosaggio chemioterapico così aggressivo come si farebbe ad un paziente più giovane, perché è possibile comunque in questo caso fare un trapianto ad un condizionamento ridotto, ma perché la malattia è più aggressiva e anche se risponde bene al primo ciclo di terapia il rischio di ricaduta è comunque più alto e la sopravvivenza a 5 anni non è quantificabile, a 2 anni si ha un 20-30 % di pazienti in vita.

In questo frangente si ipotizzano delle differenze di tipo cromosomico, cioè ci sono delle traslocazioni diverse che hanno un impatto sulla clinica.

Quando si parla di leucemia mieloide acuta si aggiunge “de novo” per distinguerla dalla leucemia mieloide acuta secondaria a trattamento chemioterapico per un altro tumore: negli ultimi anni si stanno osservando sempre più casi di leucemia mieloide acuta in pazienti trattati per un tumore alla mammella, queste sono le cosiddette T-related (therapy-realated) acute myeloid leukemia e si è visto che a seconda dei farmaci utilizzati nel precedente trattamento c’è un rischio diverso, ad esempio chi è stato trattato con farmaci alchilanti ha un elevato rischio di sviluppare una leucemia mieloide acuta dopo un periodo di tempo di 5-7 anni e a questo si associano alterazioni specifiche come la delezione del cromosoma 7 o del cromosoma 5. I pazienti trattati con inibitori della topoisomerasi 2, come le antracicline, hanno un rischio di sviluppare una leucemia secondaria con altre alterazioni del cromosoma 11. All’ematologo arrivano sempre più casi di leucemia secondaria ad un trattamento oncologico (chiaramente dovuto) e in questo caso si tratta di forme più gravi delle forme de novo.

Esistono marcatori mieloidi che consentono all’esame fenotipico di fare una diagnosi di leucemia mieloide acuta, ma questo non è sufficiente perché è necessario sapere a che livello differenziativo sono bloccati i blasti.

La classificazione FAB (Fench-American-British) si basa sull’analisi morfologica, ma questo non basta più perché ci sono caratteristiche fenotipiche che impattano sul fenotipo, soprattutto è importante sapere se il cariotipo di questi blasti è normale oppure se non è normale bisogna stratificare le leucemie mieloidi acute sulla base delle anomalie cromosomiche. Un centro ematologico deve essere in grado di avere l’analisi morfologica, fenotipica ed il cariotipo delle cellule leucemiche.

Ormai da 4-5 anni la leucemia mieloide acuta è stratificata sulla base delle caratteristiche genetiche e molecolari in:

  • Casi a basso rischio
  • Casi a rischio intermedio
  • Casi a rischio elevato

Questo significa che a parità di trattamento di induzione chemioterapica, che si fa indistintamente ad ogni paziente con la leucemia mieloide acuta per ottenere una remissione midollare ed eradicare i blasti leucemici, questi pazienti hanno un rischio di ricaduta diverso che si può stabilire alla diagnosi. Alla diagnosi facendo l’analisi fenotipica o il cariotipo si trovano diverse alterazioni genetiche e in base a questo si può stabilire chi ha una bassa probabilità di avere una ricaduta da chi è a rischio intermedio o elevato. Nel paziente che ha un rischio basso di recidivare si fa solamente un trattamento terapeutico chemioterapico, mentre nel paziente ad alto rischio, che ha ad esempio il gene di fusione DEK/CAN [t(6;9)] si sa che per quanto aggressivo possa essere il trattamento chemioterapico, questo paziente avrà un rischio altissimo di ricaduta, di conseguenza ci si orienta direttamente verso il trapianto. L’ematologia è fortemente condizionata da nozioni e caratteristiche biologiche, infatti molte alterazioni genetiche hanno un forte implicazione terapeutica.

 

Cariotipo normale

I pazienti considerati a rischio intermedio sono quelli con un cariotipo normale. Capita che nonostante tutti gli sforzi per cercare l’alterazione genetica si ritrovi un cariotipo normale, a questo punto non vale più l’assioma per cui i pazienti con alterazioni che conferiscono un basso rischio fanno solo la chemioterapia e quelli con altre alterazioni fanno il trapianto di midollo, perché questa è una situazione intermedia.
Questo è l’ambito della ricerca attuale, il ricercatore deve andare ad individuare in quel 42 % di individui con un cariotipo normale delle alterazioni, che al momento non si riescono a rilevare, che facciano ricadere il paziente in esame nell’una o nell’altra categoria. Clinicamente si è visto che di questa fetta di pazienti con il cariotipo normale, ce n’è una parte che si comporta come individui a basso rischio e una parte come individui ad alto rischio, ovviamente l’ematologo non può mandare tutti i pazienti indistintamente al trapianto MUD, perché il trapianto non è scevro da complicanze e da una certa mortalità intra-trapiantologica. Lo sforzo del medico moderno è di trovare, con metodiche biologiche e molecolari, ma a seconda della disciplina anche immunologiche, una alterazione che permetta di quantificare il rischio di ricaduta e quindi di orientare la terapia. Qualche passo in avanti è stato fatto da Brunangelo Falini di Perugia che ha individuato l’alterazione del gene della nucleofosfamina, una proteina che mutata non si trova più nel nucleolo, come nella forma wild type, ma si trova nel citoplasma. Grazie a questa scoperta basta fare un esame immunoistochimico su una biopsia osteo-midollare per capire se il gene NPM è mutato in un soggetto con il cariotipo normale.
Questo impatta notevolmente sulla clinica, perché il soggetto con un cariotipo normale con la nucleofosfamina mutato va bene e non deve essere sottoposto al trapianto. I soggetti che invece oltre alla mutazione di NPM hanno la mutazione di un altro gene, come FLT3 (tirosin-chinasi), clinicamente vanno male e hanno delle recidive in tempi molto brevi. Per quest’ultima classe di pazienti andrà ricercato subito un donatore per poter fare il trapianto di midollo. Oltre a queste mutazioni in quella fetta di pazienti con il cariotipo normale se ne possono individuare molte altre con lo stesso significato clinico.

A 5 anni il 50 % dei pazienti con un’alterazione favorevole [t(8;21), con un’inversione del cromosoma 16] sono vivi, la sopravvivenza è quasi nulla invece per i pazienti con una alterazione sfavorevole come la t(6;9) od un cariotipo complesso. La mortalità si correla con il rischio di ricaduta.