Mieloma multiplo

Il mieloma multiplo può presentarsi con due modalità:
Mieloma smuldering (asintomatico)

Cosa vuol dire mieloma smouldering? “To Smoulder” vuol dire “covare sotto la cenere, bruciare senza fiamma”. Il mieloma è come una brace accesa sotto la cenere che, per il momento, non fa la fiammata, ma successivamente nel tempo potrebbe farla. Un mieloma smouldering è qualcosa di più di un MGUS, è già un mieloma ma ha queste caratteristiche:

  • C’è una monoclonale sierica superiore alla soglia che abbiamo visto prima (se fosse più bassa avremmo un MGUS), maggiore di 30 g/l

  • C’è una quota di plasmacellule clonali – ristrette per quel che riguarda l’espressione di catene leggere, che è il modo più semplice per rilevare questa situazione – di almeno del 10 %
  • Il paziente ancora non ha un danno d’organo

È sufficiente quest’incremento della monoclonale e di plasmacellule monoclonali nel midollo per dire che siamo in un ambito diverso. È una condizione neoplastica che per il momento ha un’evoluzione lenta, indicata in italiano come mieloma indolente. Per quanto riguarda la probabilità che un MGUS evolva in un mieloma nel corso degli anni, si arriva a distanza di 20-25 anni dalla diagnosi ad una probabilità che è dell’80 %, già a 5 anni più della metà dei pazienti ha sviluppato un mieloma sintomatico. Questi pazienti vanno riconosciuti ed una volta riconosciuti vanno sottoposti a controlli molto più frequenti e stretti. L’evoluzione è quella di un mieloma multiplo nell’80 % dei pazienti. Questi tre step non sono obbligatori: non è che la totalità dei pazienti parte con un MGUS, poi passa attraverso il mieloma asintomatico e poi passa al mieloma conclamato, nella maggior parte dei casi vedete un mieloma sintomatico, i passaggi precedenti o sono stati molto rapidi o non rilevati in quanto non sono stati fatti gli esami necessari a questo scopo. Come definiamo il mieloma multiplo sintomatico? Nella sua forma tipica il mieloma multiplo (ricordiamo l’eccezione del mieloma non secernente, che sfugge a questo tipo di definizione) è una condizione caratterizzata da:

  • Monoclonale (detta componente M) nel siero o nelle urine o in entrambi
  • Quota di plasmacellule nel midollo superiore al 10 % (queste prime due condizioni sono comuni al mieloma asintomatico)
  • Danno d’organo, per definire il quale si utilizza la sigla CRAB

C: calcio al di sopra dei limiti della norma (ipercalcemia)

R: rene. I pazienti possono presentarsi alla diagnosi o nel momento in cui diventano sintomatici, con un’insufficienza renale.

A: anemia

B: bone lesions (lesioni ossee), che sono tipiche di questa malattia. Associate al mieloma multiplo c’è quest’ultimo elemento in particolare. Le lesioni ossee sono caratteristiche della stragrande maggioranza di queste condizioni.

Per definizione quindi il mieloma multiplo è la proliferazione maligna di un clone di plasmacellule. Queste plasmacellule crescono inizialmente (e anche dopo) nel midollo osseo, che è la sede dell’emopoiesi normale. Nella stragrande maggioranza dei casi le plasmacellule producono e riversano nel siero una immunoglobulina clonale che può essere definita per catena pesante e catena leggera, nel 53 % dei casi appartenente alla classe delle IgG (che sono le più abbondanti), delle IgA nel 25 % e IgD nell’1 % dei casi. Molto raramente dunque possono appartenere alla classe delle IgD e delle IgM. Nel 20 % dei casi il clone di plasmacellule non è in grado di sintetizzare un’immunoglobulina completa ma solo catene leggere isolate (kappa o lambda). Raro è il mieloma in cui la cellula neoplastica trasformata cresce ma non è capace di riversare nel siero la componente monoclonale, è difficile quindi da riconoscere e rilevare. Questi sono quadri di midollo in cui riconoscete delle plasmacellule atipiche.

 

Quali sono le caratteristiche cliniche del mieloma multiplo?

È una malattia dell’età matura, l’età mediana dei pazienti alla diagnosi varia dai 65 ai 68 anni a seconda degli studi. Solo un 2 % dei pazienti ha un’età inferiore ai 40 anni. Nel maschio la patologia è più frequente che nella femmina. La patologia rappresenta circa l’1 % di tutte le malattie neoplastiche maligne dalle quali un individuo può essere affetto, ma per noi che siamo onco-ematologi è la seconda causa di neoplasie. L’incidenza annuale in Europa è di 23’000 nuovi casi di mieloma multiplo, l’incidenza in Europa, in Italia e negli USA è grosso modo del 4-5 % con una leggera prevalenza nel sesso maschile.

 

Come si sviluppa questa malattia?

La malattia si sviluppa attraverso un processo multistep, quindi attraverso diverse tappe. Non tutte queste tappe sono conosciute e quale sia la causa ultima non è noto. Verosimilmente questa è da ricercare in una instabilità genetica, instabilità genetica che rende particolarmente vulnerabile una regione del genoma che già di per sé è soggetta a riarrangiamenti e mutazioni somatiche: il locus delle Ig. Partite da una plasmacellula normale, tenete conto di una instabilità genetica di base di cui non conosciamo la natura nei dettagli, tenete inoltre conto che frequentemente in questi pazienti si possono riscontrare delle trasformazioni che interessano questi loci e altri loci su altri cromosomi. Avete nel tempo l’accumularsi di mutazioni genetiche somatiche acquisite (non interessano la linea germinale e quindi non sono trasmissibili) a carico della cellula che darà origine, proliferando autonomamente, ad un clone che può diventare neoplastico.
Nelle fasi più avanzate si hanno mutazioni di altri oncogeni come RAS, Myc e p53. Nella condizione di MGUS la crescita si autolimita con l’aggiungersi di ulteriori danni genetici, perciò con l’aggravarsi del danno genetico si arriva alla fase conclamata che è il mieloma sintomatico a localizzazione inizialmente intramidollare. Con il progredire della malattia spesso abbiamo una crescita extramidollare, cioè il tumore può lasciare la sua sede di origine – che è già molto estesa – e può andare a localizzarsi in altri parenchimi. I fenomeni che caratterizzano questo complesso li ritrovate ben riassunti nella diapositiva che esprime un lavoro pubblicato sul New England nel 2004. Della cellula normale si mette in risalto ciò che può accadere dal punto di vista cariotipico: traslocazioni che interessano il cromosoma 14 oppure alterazioni che interessano il cromosoma 13. Dalla condizione di normalità passate alla comparsa prima di MGUS e poi di un mieloma conclamato. In questo iter si vengono anche a verificare due condizioni che sono molto importanti per lo sviluppo e il mantenimento della malattia, le quali sono da un lato un aumentato riassorbimento osseo e dell’altro un incremento dell’angiogenesi all’interno delle sedi di quel tumore.
In molti casi è cruciale il locus sul braccio lungo del cromosoma 14 nella banda 32, dove hanno sede i geni che codificano per le catene pesanti delle Ig. A questo livello vi è un’assoluta instabilità genomica, la quale è alla base dei riarrangiamenti e delle mutazioni puntiformi successive, che permetteranno al sistema immunitario di diversificare la sua produzione di anticorpi. Ma in una regione cromosomica caratterizzata da una così forte instabilità possono anche verificarsi – o stocasticamente o perché c’è una maggiore instabilità o perché c’è un qualche difetto di meccanismi di riparazione del DNA che ancora non conosciamo nei dettagli – degli sbagli. Si può verificare che il frammento di DNA che si è rotto in questa sede si riagganci con un frammento di DNA che proviene da un’altra sede. Può succedere che un pezzo di un cromosoma 14 si attacchi ad un altro cromosoma: i partner che si possono combinare in questa traslocazione sono variabili (non sono da ricordare tutte le possibili alterazioni genetiche).
Vi sono delle patologie ematologiche che sono caratterizzate da alterazioni specifiche e ricorrenti, come la leucemia acuta promielocitica o la leucemia mieloide cronica (traslocazione 9;22), al contrario, nel mieloma il quadro di alterazioni che si osservano è molto più eterogeneo e variegato. Molto spesso uno degli elementi su cui si sviluppano queste traslocazioni è rappresentato da questa banda di estrema instabilità del genoma. Uno dei partner più comuni è il cromosoma 11, quando ciò si verifica si ha la traslocazione 11;14, in cui il cromosoma 14 banda q32 si congiunge col cromosoma 11 banda q13, ne consegue la deregolazione di uno dei geni delle cicline. Le plasmacellule appartengono alla linea B, normalmente queste cellule esprimono la ciclina D2 e la ciclina D3, ma non esprimono la ciclina D1. Quando si ha questo tipo di traslocazione la ciclina D1 viene deregolata e viene espressa perché si viene a trovare sotto il controllo dei potentissimi enhancher in prossimità dei geni delle Ig.

 

Come si presentano questi pazienti?

All’esordio i sintomi più comuni sono vaghi e non certamente specifici: astenia, affaticabilità, dolore osseo ed infezioni ricorrenti.

  • Tenete presente che il quadro clinico è caratterizzato con moltissima frequenza da lesioni ossee, presenti nell’85 % dei casi.
  • Spesso questi pazienti quando diventano sintomatici sviluppano anemia, che ha diversi meccanismi ma sicuramente un ruolo chiave è giocato dall’infiltrazione del midollo da parte di una popolazione neoplastica.
  • I pazienti possono presentare alla diagnosi un quadro di insufficienza renale che può avere molte cause: deposizione di catene leggere non assemblate con danno tubolare, deposizione di amiloide e danno dei glomeruli, danno renale da ipercalcemia o da iperuricemia.
  • I pazienti possono sviluppare infezioni ricorrenti. Nel midollo infiltrato la funzione emopoietica si indebolisce con conseguente neutropenia. I pazienti hanno molta monoclonale nel siero ma quando il mieloma è conclamato vi è una riduzione della capacità anticorpo-emopoietica normale: quindi producono meno anticorpi specifici ed abnorme eccesso di anticorpi monoclonali, deriva che i pazienti vanno soggetti ad infezioni ricorrenti.
  • In situazioni più avanzate abbiamo un quadro di L’ipercalcemia è la conseguenza dell’aumentato riassorbimento osseo che avete in queste condizioni e a sua volta può dare una serie di sintomi vari, soprattutto neurologici, fino alla confusione mentale.
  • Potete avere un quadro di iperviscosità, anche clinica. La viscosità del plasma aumenta quando si accumulano queste proteine in eccesso. L’iperviscosità può dare manifestazioni soprattutto neurologiche: alterazioni del visus, dello stato di coscienza, scompenso cardiaco congestizio (perché con iperviscosità, il paziente si trattiene più plasma e può sviluppare una condizione di idrovolemia che può precipitare in una condizione di scompenso cardiaco congestizio).
  • Potete avere sintomi neurologici per diverse cause: ipercalcemia, iperviscosità (in condizioni di malattia molto avanzata) ma più comunemente dovuti a compressione del midollo spinale. Se fra le sedi in cui la malattia si sviluppa sono coinvolte le vertebre – cosa molto comune – avete dei danni ai corpi vertebrali che si possono schiacciare. Alternativamente nel corpo vertebrale all’interno del midollo si può sviluppare una neoplasia che successivamente aggetta come massa al di fuori di quello che era l’osso e che determina compressione del midollo spinale.

Non c’è nessun’altra malattia ematologica che dia dei quadri osteo-scheletrici patologici dell’importanza del mieloma multiplo. Le alterazioni sono di carattere puramente osteolitico, queste lesioni ossee più comunemente nella pratica clinica sono messe in diagnosi differenziale con lesioni ossee presenti in altre neoplasie e che danno metastasi al midollo osseo, come il carcinoma della mammella. Altre forme di neoplasie possono dare metastasi ossee con lesioni documentabili radiograficamente, tuttavia in tutte queste situazioni si hanno lesioni miste: litiche ed addensanti. Da un lato si ha riassorbimento osseo (lesioni litiche) dall’altro vedo una neoformazione di osso. Tipicamente nei mielomi si ha un processo che è puramente litico.

 

Sembrerebbe intuitivo dire che, crescendo un tumore nell’osso, questo crea un’erosione dello stesso. In realtà c’è un passaggio intermedio rappresentato da un mediatore. Il mediatore ultimo del riassorbimento osseo è una cellula normale (non è la cellula neoplastica che interviene direttamente): l’osteoclasto. Gli osteoclasti sono normalmente responsabili del riassorbimento osseo: il nostro apparato scheletrico è un tessuto a basso turn-over ma che nel corso della vita si modella, riassorbe e si ricostituisce diverse volte. Vi è un continuo processo che porta al riassorbimento dell’osso pre-esistente mediato da osteoclasti, al quale sia affianca una nuova segnalazione di matrice ossea mediata da altre cellule che sono gli osteoblasti. Nel mieloma multiplo la attività degli osteoclasti è esaltata quindi il riassorbimento osseo prevale sulla neosintesi dell’osso.
Gli osteoclasti maturi derivano da dei precursori: i precursori degli osteoclasti. Queste cellule non sono mature dal punto di vista funzionale, lo diventeranno se vanno avanti nella maturazione. Queste cellule esprimono recettori di membrana, fra questi il recettore RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor KB). In fisiologia là dove avete un recettore, avete un ligando, il ligando di RANK è indicato come RANK-L (ligando di Rank), è una molecola prodotta a certi livelli e che potete trovare in forma solubile nei liquidi, nei fluidi oppure espressa sulla membrana di altre cellule come gli osteoblasti, le cellule stromali nel midollo o linfociti T attivati con diversi meccanismi. Quando recettore e ligando vengono a contatto il precursore degli osteoclasti viene stimolato, prolifera, matura, e lavora portando al riassorbimento dell’osso. Questo è un processo che avviene anche normalmente in condizioni fisiologiche. In condizioni fisiologiche questo ligando ha un’antagonista: l’osteoproteogerina (OPG) la cui caratteristica funzionale essenziale è quella di proteggere l’osso dal riassorbimento. L’OPG ostacola il differenziamento, la sopravvivenza e l’attività degli osteoclasti. Se vi è questa molecola in quantità prevalente questa si lega al ligando di RANK che non sarà più disponibile per andare ad attaccarsi al suo recettore sul precursore degli osteoclasti, quindi se vi è sufficiente quantità di OPG la via che porta questo recettore di membrana alla produzione di osteoclasti maturi e attivi non si attiva o si attiva molto meno. Per essere breve dirò che quello che succede in condizioni normali è che i livelli di OPG nel midollo sono superiori notevolmente rispetto ai livelli di RANK. Nel mieloma il rapporto si inverte. Le cellule mielomatose direttamente, ma soprattutto indirettamente –stimolando le cellule stromali, i linfociti ecc. – portano ad una aumentata produzione di RANK-L per cui si ha un’attivazione abnorme di questa linea che conduce alla formazione di osteoclasti maturi con conseguente riassorbimento osseo e quadri radiografici osservati.

 

Prognosi

Effettuata la diagnosi, dovete fare una prognosi e decidere come affrontare la situazione che avete diagnosticato. Per quanto riguarda la prognosi, più è avanzato lo stadio di malattia, peggiore è la prognosi. Questa è la stadiazione classica del mieloma multiplo, così come fu pubblicata nel ’75 da Durie e Salmon, ed è ancora nell’uso corrente. Secondo questo schema si distinguono tre stadi: stadio I, stadio II e stadio III (i dettagli ve li guarderete). La malattia avanzata è caratterizzata da un maggior grado di anemizzazione con Hb inferiore a 8,5 g/dl e generalmente associata a ipercalcemia ed un maggior numero di lesioni osteolitiche, nonché ad un più alto livello della componente monoclonale nel siero e nelle urine. Ognuno di questi stadi è associato ad una lettera: A o B. A significa che la creatinina è inferiore a 2 mg/dl, B vuol dire che la creatinina supera questo valore. La situazione peggiore è quella del paziente in stadio III B con insufficienza renale. La prognosi correla con lo stadio. Con una malattia in stadio IA il paziente ha una mediana di sopravvivenza di circa 5 anni. Lo stadio IIIB ha una mediana sopravvivenza di 24 mesi. C’è un sistema di stadiazione moderno e più semplice che si basa sulla determinazione di due elementi che sono rappresentati dai livelli della B2-micrglobulina del siero e dai livelli di albumina. Lo stadio III è caratterizzato da B2-microglobulina superiore a 5,5 mg/l. In ogni caso lo stadio, che fa riferimento al grado di avanzamento e diffusione della malattia ha indubbiamente un peso sulla prognosi.

Vi sono altri elementi, come lo studio del cariotipo del paziente. Una lesione che si associa ad una cattiva prognosi è l’alterazione del cromosoma 13. Queste sono curve di sopravvivenza di pazienti che hanno o non hanno alterazioni del cromosoma 13: si differenziano sensibilmente anche se la prognosi per questo tipo di malattia non è brillantissima. Per definire il rischio facciamo riferimento al cariotipo e basta ritenere questo concetto: a fronte di una comune condizione di mieloma, la sopravvivenza varia considerevolmente a seconda del cariotipo. È stato costruito un algoritmo: si distingue una condizione di malattia ad alto rischio o rischio standard, il rischio standard non indica una condizione benigna, la malattia è comunque maligna, ma ha un decorso meno aggressivo, fra l’alto rischio si trovano le alterazioni mostrate in figura, rilevabili in FISH o con un cariotipo classico.

 

Terapia

Ci si astiene dalla terapia di pazienti che hanno un MGUS e nei confronti di pazienti con un mieloma asintomatico. Dai dati che abbiamo a disposizione emergono due cose: in primo luogo la terapia può migliorare la qualità di vita del paziente ed allungare la sopravvivenza, ma nella maggior parte dei casi non porta alla guarigione definitiva. Dal momento che la terapia è essenzialmente chemioterapia con un certo grado di tossicità si ritiene che dare questa tossicità al paziente prima del tempo non abbia molto senso, si avrebbe una tossicità in anticipo senza reale beneficio. Il momento in cui la malattia deve essere trattata è quello in cui il mieloma è sintomatico. Naturalmente bisogna avere molta attenzione nel seguire il paziente con l’osservazione, in modo particolare il paziente con mieloma indolente che in tempi non lunghissimi, in un’elevata percentuale dei casi può sviluppare un mieloma sintomatico. Bisogna intervenire prima che si sviluppino danni d’organo importanti. La terapia si basa essenzialmente sulla somministrazione di una serie di farmaci chemioterapici e difosfonati. La chemioterapia include sempre la somministrazione di prednisone o desamefazone (corticosteroidi) associato a vecchi alchilanti come Melphalan oppure a nuovi farmaci (farmaci dell’ultima generazione). Fra questi ultimi: Thalidomide, Bortezomib e Lenalinomide. Altri farmaci sono ancora in fase di sviluppo, non sono ancora stati studiati su casistiche importanti. In modo particolare l’introduzione dei farmaci di ultima generazione ha portato ad un miglioramento sostanziale della prognosi dei pazienti.
difosfonati non sono chemioterapici, sono farmaci che noi somministriamo in questa malattia per le lesioni ossee che sono dolorose ed influiscono negativamente sulla qualità della vita. Sono molecole che una volta somministrate si legano alla componente minerale dell’osso, inibiscono il reclutamento della popolazione degli osteoclasti ed in sostanza riducono gli eventi scheletrici e ritardano la progressione della malattia ossea. I difosfonati sono un’importante componente non chemioterapica per il trattamento di questi pazienti.
La terapia di questi pazienti si sviluppa, in base all’età del paziente, in due linee. Distinguiamo il trattamento del mieloma del giovane dal trattamento del mieloma dell’anziano. Il paziente giovane può essere sottoposto a regimi più intensivi e anche se questi comportano una maggiore tossicità danno comunque risultati superiori. Consideriamo giovane il paziente di età inferiore a 60-65 anni. In questi pazienti il core del trattamento oggi è rappresentato dal trapianto autologo. Il trapianto autologo è praticato da quando un gruppo francese ha pubblicato nel 1996 dati sul New England, con i quali dimostra una possibilità di sopravvivenza diversa. Il trapianto autologo resta come elemento centrale. Con l’avvento dei nuovi farmaci che ho citato di corsa (di cui non ho capito il nome) sono in partenza nuovi studi che diranno se il trapianto di midollo è ancora necessario, occorre attendere ancora 5 anni per il risultato di questi studi e nel frattempo viene praticato il trapianto.
Il trapianto autologo può essere fatto due volte, con almeno un intervallo di almeno 3-4 mesi fa il primo e il secondo trapianto. Quello che risulta è che i pazienti che non abbiano ottenuto una risposta ottimale dopo il primo trapianto possano beneficiare di un secondo trapianto. Questa è una curva di sopravvivenza che mostra come in questo subset di pazienti con il secondo trapianto si abbia un incremento della sopravvivenza.

Concludendo, la terapia è iniziata solo nel paziente con un mieloma sintomatico, non nel MGUS e non nel paziente con mieloma smouldering. Al paziente va spiegato che la situazione si può trascinare per molti anni, durante i quali il paziente deve convivere con la malattia conducendo una vita serena senza pensare ad una possibile evoluzione. Quando si sviluppa il mieloma sintomatico il paziente deve essere trattato, se il paziente è giovane, fino a 65 anni o magari anche oltre se le condizioni generali sono buone e lo permettono, il paziente fa un trattamento incentrato sul trapianto d’organo. Se il paziente non ottiene una risposta molto buona dopo il primo trapianto autologo può essere utile fare un secondo trapianto a distanza di qualche tempo. Nel paziente anziano in cui non si può fare il trapianto si punta molto sulla combinazione di uno dei farmaci nuovi: Thalidomide, Bortezomib, Lenalinomide in associazione a corticosteroidi ed un vecchio alchilante come Melphalan. Al momento della recidiva che nella maggior parte dei pazienti si verifica a distanza di qualche anno o diversi mesi, si provvede a trattare il paziente. La ricaduta non è definita solo da un incremento della monoclonale sierica ma anche dalla progressione clinica della malattia, che giustifica una seconda terapia.