Malattie del midollo osseo

Le malattie del midollo osseo sono dei disturbi che influenzano la produzione delle cellule del sangue (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine)
Le sedi dell’emopoiesi (formazione delle cellule sanguigne) variano a seconda dell’epoca considerata.
L’emopoiesi:

– inizia nel sacco vitellino, nel primo mese di vita fetale per poi diminuire progressivamente

– segue l’emopoiesi epatica e l’emopoiesi splenica fino a circa il 4°-5° mese di gravidanza

– dal 4° mese inizia l’attività del midollo fino alla nascita

– dopo la nascita l’attività del midollo osseo si mantiene massima a livello del corpo vertebrale, poi nello sterno e nelle coste mentre nelle tibie è presente solamente in età giovanile


Con la vita extrauterina l’emopoiesi nelle ossa lunghe diminuisce velocemente fin quasi a diventare nulla e permane nelle ossa piatte. Quindi abbiamo sedi diverse per rapporto ed età.

 

EMOPOIESI

A partire dalle cellule staminali pluripotenti originano due linee cellulari:

– le cellule staminali linfoidi

– le cellule staminali mieloidi

Le cellule staminali del sistema linfatico che migrano nel timo diventeranno linfociti T mentre quelle che rimangono residenti nel midollo diventeranno linfociti NK e linfociti B che differenzieranno ulteriormente in plasmacellule.

La cellula staminale mieloide dà origine a diverse linee cellulari (CFU = Colonie Cellulari Specifiche):

– granulocitaria neutrofila

– macrofagica

– eosinofila

– eritrocitaria

– megacariocitica

– basofila (i granuli dei basofili sono ematossilinofili)

– mastocitica

Talvolta è possibile confondere basofili e mastociti. Una volta che le cellule sono formate le cellule entrano in circolo attraverso i sinusoidi. Osservando la disposizione delle cellule si osserva che le cellule mieloidi sono sempre peritrabecolari, mentre la serie eritroide e megacariocitaria sono centro – lacunari. Gli spazi vuoti sono lasciati dalle cellule adipose (in un midollo normale ci deve sempre essere del tessuto adiposo, se questo non è presente vuol dire che siamo davanti a un processo mieloproliferativo).

 

ANEMIA

Il termine anemia si riferisce ad una riduzione della quantità totale di eritrociti circolanti con un conseguente ridotto trasporto di ossigeno dal sangue ai tessuti.

MECCANISMO PATOGENETICO

Ci sono due principali meccanismi patogenetici:

– una ridotta produzione che dipende dalla deplezione di:

  • cellule staminali o progenitrici, ad esempio l’aplasia midollare
  • cause nutrizionali, esempio l’anemia megaloblastica

– un’aumentata distruzione che dipende da:

  • cause intracorpuscolari, per esempio emoglobinopatie o un difetto del citoscheletro eritrocitario
  • cause extracorpuscolari, ad esempio l’emorragia

 

ANEMIA APLASTICA O APLASIA MIDOLLARE

Consegue ad alterazioni delle cellule staminali con insufficienza funzionale del midollo osseo, caratterizzata da anemia, granulocitopenia e trombocitopenia. Sono presenti elevati livelli di eritropoietina in assenza di reticolocitosi. Si verifica una diminuzione progressiva della cellularità con un parallelo incremento degli adipociti e un incremento relativo di linfociti e plasmacellule.

 

L’eziologia è varia:

  • Idiopatica
  • Radiazioni
  • Farmaci: cloramfenicolo (antibiotico usato soprattutto negli anni ’60-’70 in Africa)
  • Metalli pesanti
  • Sostanze chimiche
  • Infezioni (EBV e parvovirus)

Data la presenza di un infiltrato di linfociti e plasmacellule si può pensare a una terapia con immunosoppressori, tuttavia:

– la terapia immunosoppressiva induce spesso remissioni transitorie

– il trapianto di midollo o di cellule staminali può essere curativo

Generalmente l’anemia aplastica è preceduta da una mielite aspecifica.

Per facilitare la diagnosi bisogna tenere presente che l’aplasia midollare è accompagnata da emopoiesi eterotropa, la quale interessa in modo particolare la milza. Il paziente spesso lamenta mal di stomaco a causa dell’ingrandimento della milza che aumentando di volume preme sullo stomaco causando il dolore riferito dal paziente.

Cellule staminali,midollo osseo,globuli

MODIFICAZIONI ERITROCITARIE IN CORSO DI ANEMIA

Le diagnosi di diverse patologie legate all’anemia si possono già effettuare con uno striscio di sangue:

– se troviamo delle emazie con un sottile margine periferico colorato siamo di fronte a eritrociti ipocromici legati alla carenza di ferro (anemie ferro – carenziali)

-se il globulo rosso ha una forma sferica siamo davanti ad alterazioni del citoscheletro in cui tutto il globulo rosso è colorato (sferocitosi o ellissocitosi)

– se compare un puntino centrale si può fare immediatamente la diagnosi di emoglobina patologica perchè solo l’emoglobina patologica dà questa modificazione morfologica dei globuli rossi

– le emazie a bersaglio sottolineano una talassemia, mentre se hanno una forme a falce è anemia falciforme

– il globulo rosso con un margine frastagliato e forme sfrangiate evidenzia un’acantocitosi, che può essere un segno di epatite cronica o di beta-lipoproteinemia

– forme irregolari, ‘smozzicate’ sono tipiche delle modificazioni eritrocitarie in presenza di protesi valvulari cardiache, ma in generale possiamo avere frammenti di eritrociti causati da un’emolisi da agenti meccanici

– forme allungate, a sfera tipiche dell’emoglobina S

 

ANEMIA MEGALOBLASTICA

E’ dovuta a un’insufficiente sintesi di DNA con uno sviluppo nucleare anomalo da deficit di Vitamina B12 o di acido folico. I principali fattori favorenti sono:

– farmaci antiblastici e/o agenti antiretrovirali

– gastrectomia

– competizione per la Vitamina B12 batterica (overgrowth in ansa cieca) o elmintica (infestazione da Diphyllobothrium latum, tenia del pesce)

– dieta vegetariana

E’ definita ‘anemia megaloblastica’ per la presenza di enormi megaloblastiLa B12 è anche una vitamina con un potere trofico sulle cellule nervose e in particolare sui nervi periferici. Infatti chi è affetto da sciatica assume la vitamina B12. In caso di anemia megaloblastica si ha una demielinizzazione delle colonne posteriori che provoca una modificata sensibilità degli arti inferiori.

 

ANEMIA PERNICIOSA

Rappresenta una malattia autoimmune in cui i pazienti sviluppano anticorpi diretti contro le cellule parietali ed il fattore intrinseco. La sindrome di IMERSLUND-GRASBECK è una condizione rara con un difetto ereditario del recettore intestinale per la Vitamina B12.

 

EMOGLOBINOPATIE

Morbo di Cooley (Beta-talassemia maior)

Gli eritrociti sono trasformati in ‘cellule a bersaglio’, il cranio è a spazzola e sono presenti dei depositi epatosplenici di ferro (emosiderosi splenica) evidenziato dalla reazione di Perls.

 

 

ANEMIA FALCIFORME

Originariamente proteggeva i soggetti in zona malarigena dall’infezione malarica ma dopo che la malaria è stata debellata non rappresenta più un vantaggio. Costituiva vantaggio selettivo contro il Plasmodium falciparum della malaria (distruzione endomacrofagica splenica dell’eritrocita falciforme infettato dal plasmodio). E’ caratterizzata dalla presenza di un’emoglobina anomala (S) che in condizioni di deossigenazione polimerizza in un gel filamentoso che porta alla formazione di eritrociti falciformi. La formazione di Hb-S è dovuta ad una mutazione puntiforme del gene che codifica per la catena globinica β comportante la sostituzione della valina con acido glutammico in sesta posizione della catena aminoacidica.

Questo è il quadro clinico dell’anemia falciforme:

– si verifica una sequela di episodi vaso-occlusivi con crisi dolorose

– possibile crisi aplastica favorita da un’infezione da parvovirus B19

– crisi da sequestro marziale pluriviscerale

Si osserva anche:

  • un’aumento dei corpi di Howell-Jolly
  • emazie a falce nei cordoni di Billroth
  • intensa emosiderosi pulpare
  • contrasto di fase

 

ANEMIA MIELOFTISICA

E’ un’anemia ipoproliferativa associata ad un’infiltrazione del midollo osseo da parte di una vasta gamma di processi patologici:

– processi granulomatosi, ad esempio le infezioni da MOTT in pazienti immunodepressi

– metastasi carcinomatose (la cui dimostrazione può essere richiesta con la stadiazione della neoplasia)

– mielofibrosi e neoplasie ematologiche

Biopsia del midollo osseo,bacino,agoUno dei motivi più frequenti di biopsia osteo-midollare è dovuto alla stadiazione delle neoplasie, in modo particolare del carcinoma della mammella. Per la stadiazione è importantissimo sapere se il midollo è stato infiltrato.

 

ANEMIA SIDEROBLASTICA

E’ dovuta ad un difetto di sintesi della porfirina e dell’eme. Costituisce un reperto morfo-clinico di altre patologie come l’anemia refrattaria e sindrome mielodisplastica. E’ caratterizzata da una discrepanza tra la scarsità di elementi nel sangue circolante e da una marcata iperplasia midollare.

Spesso è una patologia secondaria a:

– terapia (chemioterapia e terapia radiante)

– esposizione ambientale (benzene)

– infezione virale

 

 

LEUCEMIE E SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE

Con il termine mielodisplasia o sindrome mielodisplastica si intende una pre-leucemia (qualcosa che evolverà verso una leucemia). La proliferazione neoplastica delle cellule mieloidi avviene a livello del midollo osseo e si manifesta con sindromi mielodisplastiche, sindromi mieloproliferative croniche e leucemie mieloidi acute. Al contrario, i linfociti neoplastici possono insorgere in ogni compartimento di cellule linfoidi. Ad esempio nell’intestino (cosa che non può accedere nel caso delle leucemie). L’iniziale trasformazione neoplastica è verosimilmente correlata ad un’attivazione delle vie di trasduzione (di segnale) dipendenti dalla tirosin-chinasi.

Fattori favorenti:

– radiazioni ionizzanti

– infezioni virali

– agenti alchilanti tipo il benzene

– solventi e pesticidi

– anomalie cromosomiche

La sopravvivenza e la prognosi sono sensibilmente migliorate dalla terapia. Le SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE sono patologie clonali della cellula staminale emopoietica con l’aumentata proliferazione di una o più linee cellulari (granulocitaria, eritroide e megacariocitica). Colpiscono in genere gli adulti di età superiore ai 40 anni, sono caratterizzate dalla coesistenza di una emopoiesi eterotropa e di splenomegalia.

Classicamente si possono distinguere in:

– mielofibrosi idiopatica cronica

– trombocitemia essenziale

– policitemia vera

– leucemia* cronica (mieloide, neutrofila ed eosinofila)

 

MIELOFIBROSI IDIOPATICA CRONICA

E’ una malattia tipica dell’anziano favorita da precedenti esposizioni a radiazioni o benzene. La fibrosi è indotta da una iperplasia megacariocitaria con l’iperproduzione di fattori di crescita per i fibroblasti: PDGF (Platelet Derived Growth Factor) e TGF-β (Trasforming Growth Factor). Si ha una maggiore sintesi di fibronectina e collageno.

Clinicamente si possono distinguere 2 fasi:

– stadio prefibrotico: generalmente asintomatico (eccetto la splenomegalia)

– stadio fibrotico: emopoiesi eterotopa

In caso di terapia inadeguata vi è una possibile evoluzione in leucemia mieloide acuta.

 

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE

E’ una rara malattia neoplastica della cellula staminale emopoietica con una proliferazione incontrollata dei megacariociti ed un’anomala funzione piastrinica. Si manifesta con episodi ricorrenti di trombosi ed emorragia. La conta piastrinica è elevata (oltre 600.000) con una massa eritrocitaria normale. Quando le piastrine superano le 600.000 unità bisogna sempre pensare a una trombocitemia essenziale. Vi sono condizioni in cui il conteggio delle piastrine è particolarmente elevato e ciò potrebbe far pensare dal punto di vista laboratoristico a una trombocitemia come nel caso della flogosi cronica, in particolare nel morbo di Crohn. La mediana di sopravvivenza è di 10 anni.

 

POLICITEMIA VERA

La policitemia vera origina dalla trasformazione neoplastica di una singola cellula staminale indirizzata alla linea eritroide. Determina un aumento incontrollato della produzione eritrocitaria caratterizzata da:

– nessun aumento dei livelli di eritropoietina

– ferro midollare ridotto od assente

– aumento dei megacariociti per numero e dimensioni

– linea maturativa granulocitaria normale

Il decorso clinico avviene per fasi:

– fase proliferativa

– fase spenta

– mielofibrosi postpolicitemica con metaplasia mieloide

– possibile evoluzione in leucemia mieloide acuta nel 5-10 % dei casi

Sostanzialmente si ha un aumento degli eritrociti. La mediana di sopravvivenza è di 13 anni.

 

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

E’ la sindrome mieloproliferativa cronica più comune: costituisce il 15-20 % di tutti i casi di leucemia. Si ha un picco di incidenza nella V-VI decade di vita. E’ dovuta a cellule staminali trasformate con prevalente differenziazione granulocitaria. Nel 95 % dei casi è dimostrabile con metodiche citogenetiche convenzionali il coinvolgimento del cromosoma di Filadelfia che deriva per un accorciamento dal cromosoma 22: DER (22 q). Il gene BCR (Break Point Cluster Region) del cromosoma 22 si fonde con il gene ABL del cromosoma 9 dando origine al gene di fusione BCR/ABL, dimostrabile mediante la tecnica FISH.

Le fasi che si succedono al momento della presentazione clinica sono:

– cronica

– accelerata

– blastica (con un’evoluzione in leucemia acuta nell’80 % dei casi)

Il problema dei soggetti con la leucemia è quello di avere un numero enorme di cellule di cui però il numero di quelle differenziate è scarsissimo. Sono tutte cellule immature e quindi non funzionanti.

I granulociti basofili, normalmente presenti nel midollo osseo, sono evidenziabili con coloranti metacromatici e/o con metodiche immunoistochimiche (basogranulina). I basofili attivati possono rilasciare il VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) e il suo recettore, giocando un ruolo cruciale nell’angiogenesi (possono interferire con l’angiogenesi e con la neo-angiogenesi in corso negli eventi tumorali). Il loro incremento numerico si riscontra particolarmente in corso di leucemia mieloide cronica e di mielofibrosi ed ha valore prognostico e di controllo terapeutico. Da ciò ne consegue che in corso di queste patologie il conteggio dei granulociti basofili può essere cruciale per la valutazione dell’efficacia del trattamento terapeutico.

 

La leucemia mieloide cronica è un esempio paradigmatico di neoplasia maligna con una ben definita anomalia citogenetica che può essere il bersaglio di una terapia mirata e specifica. E’ stato possibile ottenere risultati incoraggianti da farmaci di nuovo sviluppo (tipo il Gleevec) e dal trapianto di midollo osseo.

 

LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

Costituisce il 70 % di tutte le leucemie acute. L’esordio si ha nell’adulto (con un età media di 60 anni). E’ caratterizzata da un’espansione clonale nel midollo osseo di mieloblasti con un arresto maturativo e la successiva comparsa dei mieloblasti nel sangue periferico e nei tessuti. L’espansione progressiva di blasti leucemici (incapaci di ulteriore differenziazione e maturazione) occupa progressivamente tutto il midollo e sopprime la normale emopoiesi.

Conseguentemente compaiono:

– granulocitopenia

– trombocitopenia

– anemia

I blasti leucemici, nel midollo e nel sangue periferico, sono riconosciuti come mieloidi con marker istochimici, immunoistochimici (vari CD) e citochimici (mieloperossidasi, esterasi non specifica e Sudan). La possibile presenza di forme bastoncellari (di Auer) identifica immediatamente la linea mieloide ed esclude quella linfoide (la presenza di queste forme bastoncellari aiuta a fare la diagnosi).

 

MIELOMA O PLASMOCITOMA

E’ una neoplasia originata da linfociti B allo stadio terminale di differenziazione (plasmacellule) e rappresenta il 10 % di tutte le neoplasie maligne ematologiche. E’ tipicamente rara al di sotto dei 40 anni e l’incidenza è doppia nei neri rispetto ai bianchi, negli USA ed in Sud Africa. La maggior incidenza nei soggetti neri rispetto a quelli bianchi non è legata al fattore razziale ma ad un fattore economico: laddove il sistema sanitario è basato sull’assicurazione possono essere curati bene solo i ricchi che hanno assicurazioni consistenti, mentre i più poveri vengono curati male ed è frequente l’esito in mieloma (plasmocitoma) di situazioni patologiche pre-esistenti malcurate.

Fattori favorenti:

– familiarità

– radiazioni ionizzanti

– stimolazione antigenica cronica, particolarmente da flogosi croniche (ad esempio per HIV, osteomielite, artrite reumatoide, ecc…)

FORME ANATOMO-CLINICHE

  • Mieloma multiplo: 90 % dei casi. La sopravvivenza arriva sino a 3 anni (dei casi in terapia)
  • Mieloma solitario osseo: 5 % dei casi. Sede prevalente: coste, vertebre ed ossa pelviche. La progressione a mieloma multiplo si ha nel 70 % dei casi, con una sopravvivenza a 10 anni nel 20 % dei casi
  • Plasmocitoma extramidollare: 5 % dei casi. Sede prevalente: tratto respiratorio superiore, polmoni e mammella. Si ha una progressione a mieloma multiplo nel 20 % dei casi

MODIFICAZIONI SECRETORIE

  • Iperglobulinemia monoclonale (IgG nel 50 % dei casi ed IgA nel 20 % dei casi) con un’inversione del rapporto albumina/globuline
  • Produzione di paraproteina (componente M) a basso peso molecolare contenente un solo tipo di catena leggera (Kappa o Lambda), che filtra attraverso i reni e si trova nell’urina, nota come proteina di Bence-Jones. Questa proteina è facilmente evidenziata (riscaldando una provetta contenente urina) da un precipitato bianco, che si verifica verso i 60°C e che si dissolve verso l’ebollizione
  • La lesione osteolitica è dovuta all’erosione neoplastica ed al rilascio di fattori di attivazione degli osteoclasti
  • Comuni complicanze: crollo vertebrale, fratture patologiche e nefrocalcinosi

Sono spesso presenti plasmacellule con caratteri di atipia:

  • nuclei grandi, discariotici o bizzarri
  • ampio citoplasma

ALTRE CONSEGUENZE DELLA MODIFICATA ATTIVITA’ SECRETORIA PLASMOCITARIA

  • Compromissione della funzionalità renale
  • Deposizione di amiloide, nel 15 % dei casi a vari livelli (renale, tratto gastroenterico, cuore, ecc…)
  • Possibile comparsa di una sindrome da iperviscosità
  • Maggiore suscettibilità a una complicanza infettiva (polmonite o pielonefrite)