Leucemia promielocitica acuta

Una leucemia acuta che attiene al gruppo di quelle con un rischio favorevole è la leucemia promielocitica acuta, questa è quella che si diagnostica quando con una PCR, una FISH o con la citogenetica, si identifica una t(15;17) con la formazione del trascritto chimerico PML-RARα.
Questa traslocazione si ritrova in circa l’85 % dei casi di leucemia promielocitica acuta, ma esiste anche un 8-10 % dei casi con la traslocazione t(11;17). Esiste anche una piccola percentuale di pazienti (sotto il 5 %) che presenta altre traslocazioni, che prevedono sempre il coinvolgimento di RARα, ad esempio NPM-RARα o NUMA-RARα.

Quello che è importante ricordare è che tutte queste traslocazioni che coinvolgono il cromosoma 17 e un altro partner sono responsive all’acido retinoico, tranne la t(11;17). I pazienti con una leucemia promielocitica acuta vengono trattati in modo totalmente differente rispetto ai pazienti con la leucemia mieloide acuta non promielocitica. Un paziente con la leucemia promielocitica acuta viene trattato con acido retinoico più antraciclina.

In questo caso la morfologia è altamente suggestiva e spesso il medico guarda il vetrino per essere sicuro che si tratti di una leucemia promielocitica acuta. Dal punto di vista medico e medico-legale nel momento in cui l’ematologo ha il sospetto di una leucemia promielocitica acuta inizia subito il trattamento e non aspetta conferme dal laboratorio, questo perché l’esordio di questa patologia può essere molto violento e il paziente può andare incontro a complicanze di natura coagulativa e infettiva, inoltre è una patologia a decorso piuttosto ingravescente e il paziente potrebbe morire per complicanze in poco tempo, quindi se il medico all’esame morfologico ha il sospetto di una leucemia promielocitica acuta inizia subito l’acido retinoico, poi nel giro di circa un giorno il biologo molecolare conferma la presenza del trascritto di fusione PML-RARα e a quel punto si inizia anche l’antraciclina.
La terapia prevede la chemioterapia a giorni alterni per circa 5 volte e l’acido retinoico per un massimo di 50-60 giorni. Lo scopo dell’acido retinoico è quello di promuovere la maturazione dei promielociti a granulociti neutrofili. In vitro si vede bene che aggiungendo acido retinoico ad una coltura di promielociti questi maturano a mielociti, metamielociti e poi granulociti.

Riassumendo, con la traslocazione t(15;17) e quindi il trascritto di fusione PML-RARα, ma anche NPM-RARα e NUMA-RARα si ha una risposta assoluta ed invariabile all’acido retinoico. Di fronte ad una traslocazione t(11;17) con il trascritto PLZF-RARα, si sa già che il trattamento con acido retinoico sarà probabilmente inefficace.

PML-RARα recluta il complesso delle istone deacetilasi, che riduce l’acetilazione degli istoni, per questo motivo viene inibita la trascrizione genica, aggiungendo acido retinoico si ottiene una dissociazione delle istone deacetilasi dal complesso PML-RARα, in questo modo gli istoni vengono acetilati e si ha la trascrizione genica.
Nel caso della t(11;17) con la formazione di PLZF-RARα, non si ottiene lo stesso risultato perché non è solo RARα a reclutare le istone deacetilasi, ma anche PLZF, quindi somministrando acido retinoico si riescono a dissociare le istone deacetilasi da RARα, ma non da PLZF, quindi l’acido retinoico da solo non basta, ma bisogna aggiungere altre molecole come ad esempio la tricostatina, ma anche altre molecole che sono in fase di sperimentazione e che sono inibitori delle istone deacetilasi.

 

La leucemia promielocitica acuta si associa, più di qualsiasi altra forma di leucemia mieloide acuta o linfoide acuta, alla coagulazione intravascolare disseminata (CID), che combina contemporaneamente fatti emorragici con eventi trombotici. La CID è dovuta sia all’espressione di TF (tissue factor) e cancer procoagulant (espresso non solo dai blasti leucemici, ma da molti altri tipi di cellule tumorali), ma anche a citochine come IL-8, VEGR, TNF e IL-1.

La gestione di un paziente con una leucemia acuta deve essere basata su esami di laboratorio che sono importanti per la diagnosi, che deve necessariamente essere corretta, inoltre il laboratorio orienta nella scelta del percorso terapeutico che può essere più o meno aggressivo.

 

Complicanze infettive

Un altro grosso problema della leucemia acuta è il capitolo delle complicanze infettive, infatti i pazienti con una leucemia acuta muoiono prevalentemente per una infezione batterica o fungina, più raramente per una infezione virale (nei pazienti trapiantati il CMV è estremamente pericoloso).

Il paziente che arriva all’osservazione dell’ematologo è in una condizione di neutropenia severa (meno di 500 neutrofili / mm3), ed ha un alto rischio di polmonite che è severa e persistente. La severità e la durata della neutropenia hanno un forte impatto sul rischio infettivo, perché un paziente che ha meno di 500, ma anche meno di 100 neutrofili per mm3 per 3 settimane ha un forte rischio di sviluppare un’infezione che in genere è legata alla riattivazione di batteri opportunisti che colonizzano il cavo orale, l’intestino e le vie aeree. L’ematologo deve imparare a gestire quotidianamente questi malati coordinandosi con l’infettivologo, perché sono queste le maggiori complicanze a cui va incontro il malato di leucemia.

Quando un paziente trattato con la chemioterapia e che di conseguenza è neutropenico ha la febbre, la prima cosa che si fa è i raggi al torace, anche se è difficile vedere qualcosa perché essendo il paziente neutropenico non si ha un infiltrato, quindi si fa un’emocoltura, una urinocoltura, una coprocoltura e si inizia subito una terapia antibiotica empirica. La terapia antibiotica di prima linea prevede un aminoglicosidico più la cefalosporina di terza generazione, oppure una monoterapia con piperacillina – tazobactam, questa è comunque una terapia empirica perché magari le colture sono tutte negative, ma il paziente continua ad avere la febbre. Un’altra analisi che si fa spessissimo è l’emogasanalisi arteriosa, perché se si riscontra una ipossiemia si fa una TAC del torace ad alta risoluzione, che è un esame fondamentale per riscontrare un infiltrato polmonare in un paziente neutropenico, questo malato non ha tosse e potrebbe anche non avere febbre. In generale dopo 48 ore di febbre in un malato ematologico si fa una TAC ad alta risoluzione e magari si scopre che il paziente ha un piccolo nodulo polmonare che la RX standard non rilevava e magari può anche non desaturare.

Se il paziente continua ad avere la febbre e la TAC è negativa, dopo due giorni si cambia terapia antibiotica e si passa ad una terapia di seconda linea come il cabapenem o gli antibiotici glicopeptidici (ad esempio la vancomicina), questa terapia si continua per 3-4 giorni, sempre senza prove di infezione. Se la febbre continua si aggiunge un antifungino.

Il problema della diagnosi di infezione nel leucemico acuto è una questione molto importante, soprattutto se si parla di infezioni fungine. Questi patogeni danno una mortalità nel leucemico acuto e soprattutto nel trapiantato del 70 %. Il problema è che non si può fare una diagnosi di infezione da fungo filamentoso con certezza, perché questi non si isolano dal sangue, si possono isolare nel lavaggio bronco-alveolare, ma la sensibilità degli esami microbiologici è bassissima nel bronco-lavaggio. La diagnosi dell’infezione da fungo è un problema moderno e molto importante vista la mortalità nel paziente leucemico. Esiste un unico test di laboratorio microbiologico non colturale che può aiutare nella diagnosi che è il test ELISA per il galattomannano, cioè un antigene della parete fungina. La sensibilità di questo test è del 60 % e dà moltissimi falsi positivi, perché chi fa ad esempio antibiotici come il Tazocin (piperacillina – tazobactam) dà una cross-reattività. È in corso di validazione internazionale un test che ricerca il DNA del fungo, ma si può anche immaginare di ricercare non il DNA o la componente antigenica, ma la risposta all’infezione. Oggi esiste un unico test di risposta all’infezione, il Quantiferon per la tubercolosi, infatti la diagnosi di tubercolosi fatta su una coltura di sangue periferico richiede molte settimane e ha una bassa sensibilità, come ogni test colturale, ma da 5 anni si può misurare la risposta immune contro il patogeno, cioè si misura la risposta T specifica, che produce interferone, contro il patogeno e questo è un marker di infezione da micobatteri.

Chi è un portatore da fungo filamentoso ha dei linfociti attivi che riconoscono l’antigene, se si prende il sangue periferico del paziente, dove ci sono i linfociti, e lo si mette in una piastra da 96 pozzetti e si cimentano con un antigene (peptide ricombinante), succede che se quell’individuo è stato precedentemente a contatto con quell’antigene i suoi linfociti si riattivano e producono citochine che si possono dosare, oppure si misurano i linfociti che producono citochine. Il test di eli-SPOT permette di misurare i linfociti anziché dosare le citochine. Il fungo determina la produzione di due citochine, INFγ o IL-10: il fenotipo Th1 è protettivo mentre il fenotipo Th2 è permissivo. In una condizione in cui non si potrebbe fare una diagnosi di infezione da fungo filamentoso si misura un numero congruo di linfociti permissivi, cioè che facilitano l’infezione producendo IL-10, mentre nei pazienti che sopravvivono, alla risoluzione del quadro clinico si osserva un aumento dei linfociti protettivi, che producono INF-γ, e diminuiscono i linfociti che producono IL-10, solo se si ha questa inversione si ha la risoluzione del quadro clinico. Questo esame non permette di risalire alla causa della febbre, ma dice che quell’individuo ha una risposta immunitaria verso un determinato antigene fungino e dice se si tratta di un’immunità protettiva o permissiva. Ad oggi questo è l’unico strumento brevettato in Italia e all’estero. Per il mucor, che dà la zigomicosi o mucormicosi, non c’è neanche un esame, come la ricerca del galattomannano, c’è solo l’esame colturale, ma la stessa filosofia applicata all’aspergillosi è stata applicata anche alla mucormicosi, quindi ad oggi esistono due test immunologici che permettono di tracciare un’immunità contro i funghi filamentosi, che non sarebbero diagnosticabili con gli strumenti microbiologici ad oggi disponibili. La mucormicosi se non viene diagnosticata precocemente ha una mortalità del 100 % ed anche se è diagnosticata e trattata è difficilmente curabile in una situazione di neutropenia.

 

Qualità della vita

Il problema del dolore e del distress psicologico è un aspetto che per legge non può più essere trascurato, ogni paziente deve avere nella sua grafica la scala NRS (numerical rating scale), che va da 0 a 10 e permette di valutare numericamente il dolore. La regione Emilia-Romagna, che da questo punto di vista è all’avanguardia, fa ispezioni per controllare che il medico si informi sul dolore del paziente e lo annoti in cartella. L’Italia è a tutt’oggi il paese dove si fa un uso minore di morfina per combattere il dolore. Nonostante si siano fatti dei progressi in questo campo, il comportamento prescrittivo di farmaci antidolorifici per i pazienti oncologici è ancora non adeguato, in quanto ci sono ancora un 20 % di pazienti con il dolore che non sono trattati in modo appropriato. Questo è dovuto al fatto che classicamente il paziente con una leucemia acuta è considerato un paziente senza dolore, ma semplicemente perché nessuno ha mai indagato questo aspetto. Il dolore non è l’unico problema legato alla qualità della vita, c’è anche la componente psicologica della percezione del dolore e il medico sa bene che se si riesce a migliorare con interventi multidisciplinari la condizione psicologica del paziente si riesce ad avere un impatto sul sintomo fisico, che è il dolore, viceversa se si cura al meglio il dolore da cancro con i farmaci c’è lo stesso una fetta di pazienti che ha dolore, che si può affrontare con un intervento non farmacologico di controllo del dolore. C’è una componente non fisica, ma psichica del dolore che si lega all’ansia e alla depressione. Un paziente con una leucemia acuta in 1/3 dei casi ha livelli patologici di ansia e depressione.