Leucemia linfatica cronica

E’ la leucemia più frequente nei paesi occidentali, mentre nei paesi orientali è rara, come anche nei cinesi emigranti, questo indica che è presente una componente genetica d’insorgenza (il 10 % dei casi è ad insorgenza familiare).

E’ una malattia linfoproliferativa a decorso cronico, caratterizzata da una proliferazione clonale ed un accumulo di linfociti nel sangue periferico, nel midollo osseo, nella milza, nei linfonodi e nel fegato di piccoli linfociti B maturi con un atteggiamento quiescente: è un difetto più di apoptosi che di proliferazione.
Si ha un accumulo di linfociti in G0-G1, scarsamente proliferanti, con Bcl-2 iperespresso.

Morfologia dei linfociti B: sono cellule monoforme, piccole, con poco citosol chiaro, a nucleo rotondo con la cromatina addensata, sono fragili e quindi nello striscio di sangue periferico formano le caratteristiche ombre di Gumprecht.

Diagnosi: > 5000 linfociti clonali / m3

E’ il 25 % di tutte le forme leucemiche, ha un’incidenza di 15 : 100’000 abitanti (in provincia di Modena ci sono 50 nuovi casi all’anno), è più frequente nei maschi (2 maschi : 1 femmina) ed è proporzionale all’età, è rara sotto i 40 anni, il 40 % dei pazienti ha più di 75 anni. Questo crea delle problematiche per il tipo di terapia.

Nella classificazione della WHO, all’interno delle patologie linfoproliferative dei linfomi non-Hodgkin, la leucemia linfatica cronica è associata al linfoma linfocitico. Nella leucemia linfatica cronica non si riconoscono delle traslocazioni tipiche dei loci delle Ig, ma inserzioni e delezioni: c’è la delezione del 13q (55 %), dell’11q (20 %), del 17p e la trisomia del 12 (20 %).

La leucemia linfatica cronica è disomogenea come atteggiamento clinico, aggressività ed anche come assetto genetico.

All’inizio si pensava che la leucemia linfatica cronica avesse la configurazione germline delle catene delle Ig senza delle mutazioni somatiche, perché i linfociti erano piccoli, assomigliavano a quelli pre-centro germinativo, cioè circolanti. Questo si è rivelato inesatto perché nel 40 % dei casi i geni delle Ig erano in figurazione germ-line e nel 40 % erano mutati, è come se ci fossero 2 tipi di patologie, una pre-centro germinativo e l’altra post-centro germinativo.

Il sequenziamento del DNA ha rivelato che i geni Ig di alcune forme di leucemia sono permutati, mentre altri non lo sono, suggerendo che le cellule di origine possano essere cellule B di memoria post-centro germinativo o cellule B vergini, le neoplasie con segmenti Ig non mutati seguono un decorso clinico più aggressivo.
Se la leucemia linfatica cronica di un paziente di Modena ha una sequenza simile ad un paziente di Ulm, è possibile che l’Ag sia comune. Quindi nella leucemia linfatica cronica la selezione antigenica gioca un ruolo almeno iniziale nella selezione del clone, è possibile che la stimolazione antigenica continua possa mantenere la sopravvivenza del clone.

Adesso si pensa che in realtà la malattia sia unica: la leucemia linfatica cronica in configurazione germline, che ha un atteggiamento più aggressivo, deriva più da cellule della zona marginale, le quali hanno un recettore di superficie che è più reattivo mentre quelle mutate sono state sottoposte alla reazione del centro germinativo ed hanno un recettore che ha meno risposta proliferativa all’Ag.

 

sIg/cIg CD5 CD10 CD23 CD43 CyclD1
B-CLL + o -/+ + + +
LPL +/+ -/+
MCL +; − + + +
FCL +; − −/+
E/N-MZL +; −/+ −/+ −/+
S-MZL +; −/+

Perciò il recettore di superficie e la configurazione delle Ig gioca un ruolo chiave nella patogenesi del clone, c’è una stimolazione antigenica di specifici linfociti B, che è la base su cui si seleziona un clone, dove a causa dell’instabilità genetica insorgono delle delezioni (13q).
Se si mettono in vitro, le cellule di leucemia linfatica cronica vanno in apoptosi rapidamente, non hanno una capacità di sopravvivenza autonoma, ma hanno bisogno di un microambiente midollare o linfonodale che sostiene la sopravvivenza, con dei fattori di crescita.

 

Diagnosi

La diagnosi si esegue con la citofluorimetria. Si esegue la citofluorimetria sul sangue periferico, poi si fa una TAC ed un’ecografia per individuare delle linfoadenomegalie.
Inoltre si effettua la ricerca di fattori biologici, che sono utili da un punto di vista prognostico, però non danno delle indicazioni terapeutiche, perché la leucemia linfatica cronica è ad aggressività variabile, quindi si mantiene un atteggiamento iniziale conservativo, si applica il wait & watch. Necessiterà di un trattamento il paziente che svilupperà i criteri di malattia attiva, cioè di una progressione midollare con un’anemia od una piastrinopenia, una splenomegalia, una linfoadenomegalia, una linfocitosi con un tempo di raddoppiamento maggiore di 6 mesi, e dei sintomi sistemici, quali astenia, febbre e dimagrimento.

Immunofenotipo caratteristico: CD5+, CD19+, CD20+, CD23+, con una scarsa espressione delle Ig di superficie (sIg).

 

Criteri diagnostici

Il criterio diagnostico quantitativo è stato recentemente modificato:

  • prima: > 5000 linfociti / mm3
  • ora: > 5000 linfociti monoclonali / mm3

In assenza di linfoadenomegalie, citopenia od altri sintomi legati alla malattia, la presenza di linfociti B clonali in misura minore di 5000 / mm3 è definita Monoclonal B-cell Lymphocytosis (MBL).

Questa è presente in 2 forme:

  • laboratoristica o low count, con poche decine di cellule clonali presenti per lo più nei parenti stretti dei malati che hanno una leucemia linfatica cronica
  • clinical (cMBL), con una inversione della formula leucocitaria, si ha una linfocitosi relativa, però di fatto non è presente né una linfocitosi, né una neutropenia assoluta

La cMBL è considerata una forma benigna, ma nonostante ciò può evolvere in leucemia linfatica cronica (con un 3-10 % annuo). Inoltre la leucemia linfatica cronica può evolvere nel 10 % di casi in un linfoma diffuso a grandi cellule, la Sindrome di Richter.
Questa malattia non è così indolente come si credeva in passato: i malati di leucemia linfatica cronica hanno una sopravvivenza minore rispetto alla popolazione di uguale età.

Quindi si distinguono:

  • una malattia stabile nel tempo, con la conta dei bianchi che fluttua, mentre la popolazione linfocitaria è relativamente stabile
  • le malattie lentamente progressive, con un trattamento che riporta alla normalità, e poi ricomincia la crescita
  • le malattie rapidamente progressive, con una resistenza al trattamento

 

Prognosi

  1. Infiltrazione midollare
    1. Nodulare
    2. Interstiziale
    3. Mista
    4. Diffusa
  2. Morfologia linfocitaria
    1. LLC tipica (< 10 % di prolinfociti)
    2. LLC atipica (10-55 % di prolinfociti)
    3. LLC a cellule miste (pleiomorfica)
  3. Raddoppiamento Linfocitario – LDT < / > 12 mesi, è la rapidità con cui si raddoppia la conta linfocitaria
  4. β2-microglobulina sierica > 3,5 mg / dl
  5. Stadiazione

I prolinfociti sono grandi ed hanno il nucleo disperso.
La leucemia prolinfocitica cronica può evolvere da una leucemia linfatica cronica o comparire d’emblée, inoltre ha più del 55 % di prolinfociti nel sangue periferico.

Ci sono 2 tipi di staziazione: Binet (A, B e C) e Rai (I, II, III e IV), entrambi valutano il burden neoplastico, cioè il numero di sedi linfoidi coinvolte e la citopenia periferica. La sopravvivenza varia a seconda della stadiazione.
Adesso è frequente la diagnosi di leucemia linfatica cronica negli stadi iniziali (A o 0), ma questo non è sufficiente.

 

Nuovi criteri prognostici

  • Fish, serve per identificare le alterazioni cromosomiche (delezioni o trisomie), le delezioni del 17p (provocano delle mutazioni di p53, sono chemioresistenti) ed 11q sono legate ad una sopravivenza più ridotta rispetto alla trisomia del 12, che ha una sopravvivenza normale, ed alla delezione del 13q che ha una sopravvivenza maggiore
  • Espressione dell’Ag di superficie CD38
  • Espressione di ZAP70, una proteina chinasi legata al BCR, espressa in modo aberrante dalla leucemia linfatica cronica, media il rapporto con gli effettori citoplasmatici, è simile alla Tyr-k SIK, ed è legata ad una maggiore aggressività
  • Per quanto riguarda lo stato mutazionale delle Ig, i mutati hanno una prognosi migliore dei germ-line, questo vale anche per le linfocitosi B monoclonale: le linfocitosi B monoclonali con le Ig mutate hanno un minor rischio di progressione in leucemia linfatica cronica rispetto alle linfocitosi B monoclonali con le Ig germ-line

Lo stato di attivazione del BCR gioca un ruolo centrale nella maggiore aggressività, nella capacità di proliferazione nella leucemia linfatica cronica, sia CD38 che ZAP70 sono coinvolte nella mediazione del segnale e nell’attivazione linfocitaria.
La leucemia linfatica cronica si manifesta con linfocitosi, alterazioni dell’emocromo citometrico, anemia, piastrinopenia, linfoadenomegalie ed una splenomegalia.

 

Quadro clinico

  • Infezioni ricorrenti
  • Virali (HVZ o HS)
  • Fungine
  • Batteriche (Stafilococchi, Streptococchi, Escherichia Coli e Listeria Monocytogenes)
  • Malattie autoimmuni sistemiche, come l’anemia emolitica autoimmune
  • Seconde neoplasie
  • Mieloma multiplo
  • Sarcoma
  • Polmone
  • Colon
  • Melanoma
  • Evoluzione verso le forme cliniche più aggressive:
  • Leucemia prolinfocitica cronica (15 %)
  • Diffuse large cell lymphoma (Sindrome di Richter) (3 %)

 

 

Terapia

Anche la leucemia linfatica cronica dopo l’introduzione del Retuximab ha migliorato le risposte, quindi oggigiorno si utililizza la chemioterapia associata al mAb.