La terapia dell’anemia sideropenica

Nell’ambito delle anemie croniche la causa più comune è la carenza di ferro. Nei paesi in via di sviluppo colpisce il 20-40 % dei lattanti e delle gravide e ciò è legato sia alla scarsa assunzione di carne che alle infezioni da parassiti intestinali.
È una condizione pericolosa che può portare alla morte della madre ed essere la causa di un basso peso alla nascita.

Cause della carenza di ferro:

  • Assunzione inadeguata di ferro (che è contenuto prevalentemente nella carne): correla ad un’anemia lieve, nei paesi industrializzati colpisce soprattutto le ragazze che si mettono in dieta e mangiano poca carne, e che in aggiunta perdono ferro attraverso il ciclo mestruale
  • Aumentata richiesta: si verifica nei prematuri, negli adolescenti (soprattutto nelle ragazze, le mestruazioni comportano una perdita di 4-100 mg di ferro), nelle gravide (la gravidanza correla con una perdita di 500 mg di ferro), e nella somministrazione di eritropoietina nella terapia dell’insufficienza renale cronica, se non viene accompagnata da un adeguato apporto di ferro
  • Perdita ematica: correla ad un’anemia medio-grave, la ricerca accurata della causa che ha provocato il sanguinamento ha la priorità, ad esempio con la ricerca di sangue occulto nelle feci o con l’endoscopia digestiva
  • Assorbimento ostacolato: si ha nei pazienti gastrectomizzati od a seguito di un malassorbimento a livello del tenue, come nel caso di infestazioni da parassiti (ameba e schistosomi), che rappresentano la causa più comune al mondo di anemia sideropenica. Nel caso del Helicobacter pylori è il batterio stesso che utilizza il ferro

L’anemia ferrocarenziale è un’anemia microcitica ed ipocromica: i globuli rossi al microscopio appaiono piccoli e pallidi per effetto della carenza di Hb (cromoproteina). In assenza di quantità adeguate di ferro si formano eritrociti piccoli, con un’insufficiente emoglobina, con la conseguente comparsa di un’anemia ipocromica microcitica.

Sintomi

Sono tutti sintomi di compenso dell’ipossia

  • pallore
  • affaticabilità ed astenia
  • vertigini
  • dispnea da sforzo
  • intolleranza al freddo
  • riduzione delle performances psico-fisiche
  • alterazioni del Sistema Immunitario

Risposte cardiovascolari

  • sudorazione
  • palpitazioni
  • tachicardia
  • aumento della gittata cardiaca
  • vasodilatazione
  • glossite
  • capelli sottili
  • unghie fragili

I sintomi cardiovascolari peggiorano anche altre situazioni patologiche quali l’emicrania (frequente nel sesso femminile, ma in aumento anche in quello maschile), aumentando la frequenza e l’intensità degli attacchi.

Il ferro inorganico libero è estremamente tossico, ma è necessario per le proteine essenziali quali l’emoglobina, per questo motivo, l’evoluzione ha portato allo sviluppo di un elaborato sistema di regolazione dell’assorbimento, in termini di trasporto e deposito del ferro. La maggior parte dell’apporto di ferro proviene dalla catalisi dei globuli rossi del sistema reticolo-endoteliale, quindi viene recuperato, mentre il resto dell’emoglobina è trasformato in bilirubina, quindi in urobilinogeno. Le perdite sono bassissime, non più di 1 mg/die, ed avvengono per un’esfoliazione delle cellule della mucosa intestinale (se ne hanno delle tracce nella bile, nelle urine e nel sudore: non esiste un meccanismo specifico per l’escrezione del ferro), il fabbisogno di ferro giornaliero è basso e viene ampiamente soddisfatto dalla dieta. Richieste maggiori si hanno in età pediatrica e durante la gravidanza, le perdite sono rappresentate dalle mestruazioni. Una dieta normale contiene 10-15 mg/die di ferro, in particolare ne viene assorbito il 5-10 %, ne consegue che l’apporto/die è attorno a 0,5-1 mg/die. L’assorbimento può aumentare se sono maggiori le richieste di ferro, può arrivare a 1-2 mg/die in donne normali mestruate ed a 3-4 mg/die in gravidanza. Il ferro contenuto nella carne è assorbito più facilmente perché è ferro 2+, ferro ferroso (ridotto). Il ferro contenuto in altri alimenti come i cereali ed i vegetali, è 3+, ovvero ferro ferrico (ossidato), e per essere assorbito deve essere ridotto, una reazione che avviene più facilmente in ambiente acido (HCl) o in presenza di vitamina C (ma non si forma un complesso con la vitamina, essa aiuta solamente). L’assorbimento del ferro si verifica grazie ad un meccanismo di trasporto attivo all’interno delle cellule della mucosa del duodeno e del digiuno prossimale (se necessario anche del tenue distale). La captazione è regolata dai depositi nelle cellule della mucosa intestinale: l’assorbimento è tanto maggiore quanto più i depositi sono ridotti.

Una volta assorbito negli enterociti, a seconda del fabbisogno, può:

  • essere depositato all’interno della mucosa sottoforma di ferritina (singole molecole o aggregati, in termini quest’ultimi di emosiderina) e fungere da deposito, se ci sono scarse richieste di ferro
  • essere trasportato nel plasma legato alla glicoproteina transferrina, con la quale raggiunge il midollo per l’eritropoiesi, se c’è un aumento delle richiesta di globuli rossi

Il bilancio del ferro è mantenuto modificando l’assorbimento e i depositi (e non l’escrezione, che è minima).

 

Ferritina

Si tratta della proteina di deposito del ferro: è un complesso idrosolubile formato da un core di idrossido ferrico, ricoperto da un guscio proteico di apoferritina. La sintesi dell’apoferritina è regolata dai livelli di ferro libero: se ci sono livelli bassi di sideremia (quindi non è necessario il deposito) la produzione di apoferritina viene inibita e il bilancio del ferro legato si sposta verso la transferrina, se viceversa ci sono alti livelli di ferro libero, viene prodotta più apoferritina in modo da sequestrare in maniera sicura il ferro e proteggere gli organi dall’effetto tossico del ferro libero (il ferro non legato è tossico, e questa proteina previene lo stress ossidativo da ferro). Il dosaggio ematico della ferritina è pertanto un indice dei livelli di deposito del ferro nell’organismo (la ferritina è presente nel plasma in equilibrio con le riserve). Ci sono patologie infiammatorie croniche, la più importante delle quali è l’artrite reumatoide, in cui i livelli di ferritina sono aumentati, perché si instaura un’anemia da deficit funzionale, quindi il ferro è solo nei depositi senza essere disponibile. Se si hanno alti livelli di ferritina senza avere una malattia infiammatoria cronica, è bene pensare all’emocromatosi, una malattia da accumulo di ferro.

 

Transferrina

E’ la proteina di trasporto del ferro ed è una β-1 glicoproteina che lega il ferro ossidato (ferro ferrico 3+), e lo trasferisce all’interno delle cellule tramite uno specifico recettore. La transferrina si lega al recettore TfR1, il ferro viene internalizzato per endocitosi, mentre la transferrina e il recettore vengono riciclati. Il 80 % dei TfR1 sono sugli eritroblasti nel midollo. Se vi è un aumento dell’eritropoiesi si ha un aumento dei recettori per la transferrina. Negli ultimi anni si è scoperto che all’omeostasi del ferro concorrono anche la ferroportina e l’epcidina.

  • Ferroportina: è la proteina di esporto del ferro dalla cellula al sangue. È una proteina di membrana, espressa in enterociti, macrofagi, nel sistema reticolo-endoteliale e nella placenta
  • Epcidina: è un peptide antimicrobico composto da 25 aminoacidi, sintetizzato come proepcidina e poi clivato in circolo. E’ considerato il principale regolatore negativo dell’assorbimento del ferro nel tenue, infatti viene sintetizzato dal fegato e secreto in circolo per un’infiammazione od un sovraccarico di ferro: l’epcidina blocca l’esporto di ferro dalle cellule al sangue, legando la ferroportina, facendola internalizzare e In questo modo il ferro si accumula nelle cellule (macrofagi, enterociti, cellule reticolo-endoteliali e placenta) e non va in circolo: l’epcidina svolge un’azione antimicrobica in quanto il ferro è un fattore di crescita fondamentale per i microrganismi.

Se aumenta l’epcidina si riduce il rilascio di ferro, se l’epcidina invece cala, aumenta il ferro in circolo: l’epcidina aumenta ogni volta che c’è un’infiammazione, perché la sua produzione è stimolata dalle citochine proinfiammatorie, in particolare dalla IL-6. Aumenta pertanto in tutte le malattie infiammatorie croniche (come l’artrite reumatoide e l’insufficienza renale cronica) nelle quali condizioni si ha un’anemia funzionale, ovvero un’anemia in cui il ferro c’è, ma non è disponibile in circolo e non può essere utilizzato perché viene rilasciata l’epcidina. Nelle malattie infiammatorie croniche la produzione di epcidina può aumentare molto e questo sembra causare lo scarso assorbimento intestinale e l’aumentato sequestro di ferro nel sistema reticolo-endoteliale che si osserva in queste condizioni. Una carente risposta dell’epcidina al carico di ferro può contribuire all’insorgenza di un tipo di emocromatosi.

 

Anemia sideropenica – Anemia da infiammazione cronica

Sulla base di quanto detto si può distinguere tra:

  1. un paziente con anemia sideropenica, che presenta
  • calo della ferritina nel siero (vengono utilizzati i depositi – ferritina < 13 ng / ml)
  • aumento della transferrina (non è più saturata dal ferro – saturazione transferrina < 16 %)
  • assenza di depositi di ferro reticolo-endoteliali all’aspirato midollare
  • emazie microcitiche ed ipocromiche (anemie microcitiche si ritrovano in talassemia, anemie da malattie croniche ed intossicazioni da piombo)
  • calo della sideremia (ferro nel siero < 73-150 mcg/dl), calo del MCV (i valori normali sono tra 82-98 fl), calo del contenuto emoglobinico (i valori normali sono tra 27-32 pg) e calo della concentrazione emoglobinica (MCHC, i valori normali sono del 32-38 %)
  1. un paziente con un’anemia da infiammazione cronica presenta un aumento dei depositi di ferro ma un blocco della cessione di ferro dalle cellule del sistema reticolo-endoteliale:
  • bassa sideremia
  • aumento della ferritina (il fegato produce epcidina e blocca il rilascio del ferro dai depositi)
  • calo della transferrina

 

Farmacoterapia

Il trattamento delle anemie sideropeniche consiste nella somministrazione per via orale o parenterale di preparati di ferro. Si ricorre al ferro per os quando l’anemia è lieve o moderata, cioè quando l’Hb > 10 gr/dl. La via orale è la via migliore e più fisiologica per la somministrazione di ferro non in condizioni di emergenza. L’assorbimento per via orale è rapido, soprattutto con il ferro ferroso (2+), 3 volte maggiore che con il ferro ferrico: maggiore è il deficit e maggiore sarà l’assorbimento. L’indicazione alla somministrazione orale c’è sempre, a meno che non ci siano delle condizioni che ne compromettano l’assorbimento a livello intestinale, quali le malattie gastrointestinali. I reticolociti aumentano già dopo una settimana, ma Hct, Hb ed i globuli rossi tornano nella norma solo dopo alcuni mesi di terapia. L’assorbimento è migliore a digiuno, quindi a stomaco pieno è ridotto, ma ridotti sono anche gli effetti collaterali fastidiosi quali una nausea, la diarrea e la stitichezza. Tali effetti collaterali in genere non compaiono subito, ma dopo qualche giorno, per l’alterazione della flora microbica intestinale: a causa di questi effetti collaterali, la compliance della terapia è ridotta. Visti i problemi intestinali che produce, in caso di necessità si possono usare anche dosi maggiori rispetto ai classici 100-200 mg/die: gli effetti collaterali sono dose-correlati, perciò si può diminuire la dose o somministrarla subito dopo i pasti, inducendo un assorbimento ridotto. L’assorbimento del ferro non è solo ridotto dalla presenza di cibo, ma anche da farmaci che riducono l’acidità gastrica (IPP, anti-H2 ed antiacidi).

Il ferro per via parenterale si usa:

  • se c’è intolleranza al ferro per os (ad esempio per problemi di assorbimento a causa di malattie gastrointestinali)
  • se l’anemia è grave: Hb < 10 gr/dl

Si somministra per via endovenosa lenta in 1-2 h sottoforma di Ferro destrano o Ferro gluconato (ferlixit, si parla di ferro ferrico 3+), che sono dei complessi con un core di ferro ed un guscio di carboidrati. Il ferro somministrato per via endovenosa viene sottratto al circolo dal sistema reticolo-endoteliale, che libera il ferro legandolo alla transferrina. E’ bene ricordare che il ferro si lega alla transferrina solo dopo essersi legato alle cellule del sistema reticolo-endoteliale. L’unico effetto collaterale importante che si ha per via parenterale sono rari casi di anafilassi, perciò si consiglia al paziente prima una piccolissima quantità di ferro endovena per osservare la reazione e solo dopo si può passare alla terapia. La somministrazione è comunque lenta per permettere al sistema reticolo-endoteliale di catturare il ferro e per evitare di aumentare in modo troppo rapido i livelli di ferro, un fenomeno che può comportare effetti collaterali anche gravi (per esempio artralgie ed una febbre in pazienti affetti dall’artrite reumatoide). Non va somministrato per via intramuscolare perché è molto doloroso, e colora di marrone la cute.

 

Tossicità

Acuta: bisogna tenere fuori dalla portata i bambini, le compresse di ferro (ad esempio il Ferro-grad®), se vengono ingerite da un bambino accidentalmente, possono avere effetti tossici anche gravi, che vanno dalle gastroenteriti necrotizzanti, allo shock, ad una diarrea ematica fino al coma (10 compresse sono letali). La terapia in caso d’ingestione accidentale si basa o sulla lavanda gastrica (irrigazione intestinale), oppure sulla somministrazione per via endovenosa di deferoxamina (si tratta di un chelante utilizzato quando si presume che il ferro sia stato anche assorbito). Non sono rari i casi in cui i bambini arrivano al pronto soccorso in stato soporoso e le indagini cliniche rivelano che hanno erroneamente ingerito le compresse lasciate in giro per casa dagli adulti o trovate a terra e scambiate per caramelle. E’ possibile che essi abbiano ingerito le compresse utilizzate nella terapia dell’anemia ferrocarenziale o le benzodiazepine utilizzate sempre più spesso dagli adulti per il trattamento dell’attacco di panico. Come adulti è bene essere responsabili e tenere ogni farmaco fuori dalla portata dei bambini, mentre come futuri medici è bene considerare l’ipotesi di un’intossicazione farmacologica di fronte a bambini in stato soporoso e verificare il sospetto clinico con un esame tossicologico delle urine.

Cronica: emocromatosi, è una patologia legata alla tossicità cronica del ferro che si accumula in organi quali il fegato, il cuore ed il pancreas: esistono moltissime forme di emocromatosi e generalmente si riscontrano quelle ereditarie. La terapia è rappresentata da salassi ripetuti. Si ha un aumento della saturazione della transferrina (valori normali del 20-50 %) e della ferritina.