Gammopatia monoclonale

Il significato di Gammopatia monoclonale è: gli elementi sono tre, “patie” vuol dire qualcosa di patologico con una caratteristica: la clonalità (“monoclonali”). Queste malattie sono state definite storicamente con il termine di “gammopatie”.

In un tracciato elettroforetico delle proteine del siero, grosso modo possono essere distinte in due gruppi: l’albumina da un lato – numerose copie della stessa molecola identiche fra di loro – e quelle che possono essere definite globuline. Le globuline sono molecole molto eterogenee e per fare emergere questa eterogeneità basta un esame molto semplice come un’elettroforesi.

Le proteine vengono poste sotto l’effetto di un campo elettrico, migrano rispetto al punto in cui sono state seminate in rapporto quella che è la loro carica netta di superficie, di quelle che sono le loro dimensioni e di quelle che sono le loro caratteristiche strutturali. Vi sono inoltre numerose differenze dal punto di vista funzionale.
Si possono le globuline con le loro diverse componenti: α1, α2, β e γ. Le condizioni di cui ci interessiamo oggi sono indicate appunto come gammopatie monoclonali: si tratta di condizioni nelle quali c’è qualcosa che non va e che può essere rilevato esaminando il tracciato elettroforetico e questo qualcosa che non va si localizza nella maggior parte dei casi nella regione γ. A volte l’alterazione può essere spostata a sinistra, anche in regione β1 o β2.
In questa regione del tracciato troviamo molte proteine diverse da loro, ma la principale componente è rappresentata dalle proteine che in passato andavano sotto il nome di γ-globuline, che oggi più propriamente definiamo immunoglobuline. Sono anticorpi circolanti nel siero. Come sapete gli anticorpi sono prodotti dalle plasmacellule che rappresentano gli elementi terminali del differenziamento B linfocitario, una singola plasmacellula produce un singolo anticorpo: la produzione anticorpale è un fatto clonale. Le plasmacellule hanno la loro sede naturale nel midollo osseo e nei linfonodi, ma soprattutto nel midollo osseo.

Il numero di plasmacellule (indicate 1, 2, 3, … n) che noi alberghiamo è molto vasto, com’è vasta la produzione di anticorpi che derivano da queste plasmacellule. Ognuna di queste plasmacellule corrisponde in realtà ad un clone di plasmacellule (cellula madre e progenie) e produrranno una specifica immunoglobulina che sarà diversa strutturalmente dalle altre e che migra in una determinata regione del tracciato. Normalmente si vede un picco non eccessivamente sviluppato in altezza, a base larga. La base larga sta appunto ad indicare l’eterogeneità di queste molecole anticorpali. L’altezza del picco è in relazione alla quantità della proteina che migra in quella determinata posizione. Questo è quello che si ha in condizioni normali. In condizioni patologiche, nella regione γ c’è una molecola che emerge dal gruppo, ciò che si rileva alla scansione del tracciato è un picco in regione gamma. Ha una base stretta ed un’altezza che spicca rispetto alla normale popolazione delle molecole che migrano in questa regione.

 

TRACCIATO ELETTROFORETICO: Componente Monoclonale in zona gammaglobulinica

I valori normali di proteine sieriche dovrebbero essere compresi fra 7-8 g/dl. Si hanno valori percentuali e assoluti normali per le diverse frazioni. Nel caso che vi propongo vi è un incremento della proteinemia totale: 12,4 g/dl e quest’incremento è dovuto sostanzialmente alla frazione delle γ globuline, avete 6,25 g/dl quando dovreste avere un ambito nella norma compreso fra 0,8 e 1,35 g/dl, quindi un incremento considerevole. Voi vedreste sicuramente in questo caso un picco molto alto. La frazione gamma dà ragione del 50 % delle proteine totali. Il significato clinico di questa condizione è variabile.

 

Classificazione delle gammopatie monoclonali

  • Gammopatie monoclonali di significato indeterminato
  • Gammopatie monoclonali maligne
    • Mieloma multiplo (IgG, IgA, IgD, IgM, kappa/lambda)
      • Asintomatico (smouldering)
      • Sintomatico
    • Mieloma non secernente
    • Plasmocitoma
      • Plasmocitoma solitario osseo
      • Plasmocitoma extramidollare
    • Leucemia plasmacellulare
    • Malattie linfoproliferative maligne
      • Linfomi
      • Leucemia linfatica cronica
      • Malattia di Waldenstrom
    • Malattia delle catene pesanti
  • Amiloidosi AL
    • Primaria
    • Associata a mieloma multiplo

Questa è una tabella abbastanza semplificata che vi fa capire quanto siano eterogenee lo condizioni che raggruppiamo sotto questo termine: “gammopatie monoclonali”. Il primo gruppo è quello delle Gammopatie Monoclonali di Significato Indeterminato, qualunque cosa facciate è inevitabile che voi finiate per imbattervi nel riscontro di una gammopatia monoclonale di significato indeterminato.
Il secondo gruppo importante, abbastanza frequente ma meno rispetto a quello appena indicato, è rappresentato dalle gammopatie monoclonali maligne, queste sono patologie di pertinenza specialistica, come anche quelle che seguono. Fra le gammopatie monoclonali maligne segnalo in modo particolare il Mieloma multiplo che può essere asintomatico o sintomatico. Esiste una condizione che va sotto il nome di Mieloma non secernente, è in un certo senso uguale al mieloma multiplo classico, quello che succede è che il clone ha perso la capacità di secernere Ig quindi questo rappresenta un’eccezione al modo in cui abbiamo introdotto il discorso: voi non rileverete questa condizione attraverso l’esame di un tracciato elettroforetico. Le plasmacellule ci sono, il clone c’è ma non secerne come farebbe se fosse normale o nella maggior parte dei casi di neoplasia. Il mieloma viene definito mieloma multiplo in quanto è una patologia disseminata fin dal momento della diagnosi, che comporta la comparsa di lesioni multiple.
Una situazione simile, ma fino ad un certo punto è quella indicata come Plasmocitoma. È una condizione in cui si ha la proliferazione di un clone di plasmacellule maligne, però in forma solitaria: si ha una singola lesione ossea (e allora parliamo di plasmocitoma solitario osseo) oppure si ha una singola lesione extra-ossea ed extra-midollare ed allora parliamo di plasmocitoma extra-midollare. C’è ancora nell’ambito della gammopatie monoclonali maligne una condizione che va sotto il nome di leucemia plasmacellulare. È una situazione molto rara, che si riscontra comunque in ambito specialistico.
Tenete conto del fatto che esiste una serie di malattie linfoproliferative maligne, diverse dal mieloma multiplo e dal plasmocitoma, che comportano comunque la presenza di una monoclonale nel siero del paziente e che possono essere riconosciute e portare ad un iter diagnostico definito che permette di fare diagnosi. Si tratta di neoplasie della serie B linfocitaria. Sono comunque cloni di linfociti B trasformati maligni che possono avere la capacità di secernere una quantità generalmente piccola di immunoglobuline che potete riconoscere nel tracciato elettroforetico.
C’è una condizione a metà strada fra il mieloma e il linfoma che va sotto il nome di Malattia di Waldenstrom. C’è una serie di situazioni patologiche che va sotto il nome di Amiloidosi, quella che a noi interessa come ematologi è l’amiloidosi AL, che può essere primaria od associata a mieloma multiplo.

Il riscontro quando c’è una monoclonale nel siero avviene attraverso un protidogramma elettroforetico, il dato deve essere confermato da un esame più sensibile. Questo è particolarmente necessario in situazioni in cui la componente monoclonale è modesta e in situazioni nelle quali il laboratorista sulla base di solo questo dato non si sbilancia più di tanto, con questo commento di “sospetta componente monoclonale”. Di fronte ad una componente monoclonale sospetta od evidente, è necessario procedere con un’indagine successiva che è l’immunofissazione. L’immunofissazione permette di confermare la presenza di una monoclonale in quanto è più sensibile che non l’esame del tracciato elettroforetico, permette inoltre di definire la monoclonale. Esistono diverse classi di Ig: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Le classi sono definite in relazione alle caratteristiche della catena pesante, alle catene pesanti si associano poi le catene leggere che possono essere kappa o lambda. Quando si fa l’immunofissazione sul siero del paziente si valuta la presenza della monoclonale (leggete “positiva”) e si definisce il tipo di monoclonale (in questo si caso tratta di una monoclonale di tipo IgG per quanto riguarda le catene pesanti, kappa per quanto riguarda le catene leggere).

La componente monoclonale che si trova nel siero, in diversi casi la si trova anche nelle urine. Sulle urine si procede ad un esame che è l’elettroforesi o con l’immunofissazione. Si valuta e si conferma la presenza della componente monoclonale se c’è anche nelle urine.

 

GAMMOPATIE MONOCLONALI DI SIGNIFICATO INCERTO

Queste situazioni sono spesso definite dall’acronimo inglese MGUS (si legge MGAS). È una situazione molto frequente. Il 50 % delle prestazioni ambulatoriali che sono rivolte a supporto dei pazienti che il medico di base manda per una consultazione, il 50 % di questi sono portatori di MGUS. Questa non è una condizione maligna, è una condizione però che può essere pre-maligna e che nel tempo può evolvere in una neoplasia maligna che va sotto il nome di mieloma multiplo, che può presentarsi in due forme: smouldering (equivale a dire indolente, asintomatico) e sintomatico.

Per fare una diagnosi di MGUS sono necessari alcuni elementi essenziali:

  • Il paziente ha una monoclonale del siero. La quantità di questa monoclonale, affinché noi possiamo dire che è un MGUS e non un mieloma o altre cose, non deve essere superiore ad una determinata soglia: deve essere maggiore di 30 g/l, che vuol dire 3 g/dl.
  • Biopsia del midollo osseo,bacino,leucemiaUn eccesso di plasmacellule nel midollo dei paziente che voi potete rilevare effettuando un mieloaspirato con successivo esame citologico, o meglio ancora con una biopsia osteo-midollare in cui contate le plasmacellule presenti nel midollo e se associate una reazione di immuno-istochimica con anticorpi contro catene leggere kappa o lambda, potete vedere se oltre ad avere un eccesso di plasmacellule, questo eccesso è suggestivo di una clonalità. Potreste avere un 9 % di plasmacellule nel midollo, 8 di queste plasmacellule portano catene leggere lambda quindi vi è sbilanciamento a favore di un clone che produce immunoglobuline con associate catene leggere lambda. La quota di plasmacellule nel midollo perché possiamo restare nei termini per definire l’MGUS non deve superare il 10 %, altrimenti è una condizione diversa.
  • Inoltre il paziente non deve avere danno tissutale che derivi dalla presenza di questa monoclonale oppure dalla quota di plasmacellule che infiltra il midollo. L’acronimo CRAB sarà chiaro successivamente. Il paziente sta bene e se sta male non dipende dalla monoclonale del siero. Molto spesso vi capiterà di trovare questo referto come referto occasionale: il paziente che per ragioni più varie o in assoluto benessere va a fare degli esami fra cui il protidogramma elettroforetico che rivela la monoclonale.

 

Come facciamo ad avere un’idea di quanto è frequente l’MGUS nella popolazione generale?

L’incidenza è correlata all’età, c’è una prevalenza dei maschi leggera rispetto alle femmine. Vedete che nel passare dai 50, ai 70 ed ai 90 anni, l’incidenza di questa condizione aumenta considerevolmente finchè questa situazione diventa molto comune. L’incidenza globale è del 3,2 %, fra i 50 e i 59 anni 1,7 %, oltre gli 80 anni 6,6 %. Per quanto riguarda la popolazione della città o della provincia di Modena, di quasi 700’000 persone, tenendo conto che si ha una popolazione vecchia nel senso che l’età media è di 44-45 anni (una buona parte di questi pazienti ha un’età ancora più avanzata), ne consegue che le persone portatrici di MGUS sono molte. Il 50 % dei pazienti che invia il medico generico per un approfondimento è rappresentato da portatori di questa condizione.

Cosa significa essere portatori di un MGUS? Cosa significa per il paziente e cosa significa per il medico che deve gestire il paziente? Il paziente che acquisisce la consapevolezza della possibile evoluzione a patologia maligna arriva ad esserne ossessionato. Voi dovete tenerlo sotto controllo con una buona frequenza: la possibilità che l’MGUS evolva nel passare del tempo in una neoplasia maligna è quantificata nel grafico seguente. A cinque anni un 5 % dei pazienti che avevano un MGUS ha sviluppato un mieloma, che è una neoplasia maligna. A 20 anni, il 20-25 % dei pazienti ha avuto un’evoluzione in mieloma multiplo. È questo che crea uno stato d’angoscia nel paziente informato, almeno nei primi tempi. Sta a voi spiegare la situazione nei termini reali: la probabilità di evoluzione non è bassissima. Il riscontro di un MGUS in un paziente di 80 anni, visto il lungo tempo che richiede la progressione, ha un significato diverso rispetto al riscontro di un MGUS di un paziente che ne ha 50. Tutti i pazienti dovranno essere tenuti sotto osservazione, tuttavia più giovane è il paziente, maggiore deve essere la vostra attenzione e cura nell’impostare gli esami di monitoraggio perché c’è la possibilità concreta che 1 paziente / 5 (con una diagnosi all’età di 50 anni) sviluppi prima dei 70 anni un mieloma multiplo. Oggi dato che il ricorso agli esami di check-up e screening è più frequente, si verifica che i pazienti con un mieloma erano già noti in precedenza, in quanto portatori di un MGUS.