Classificazione della vasculite e diagnosi

Sono malattie eterogenee caratterizzate dall’infiammazione dei vasi, per lo più arteriosi.
Essendo l’albero arterioso ubiquitario, tale patologia può coinvolgere tutti gli organi, spesso infatti è un impegno multiplo di più organi a partenza vascolare. Nelle vasculiti il processo infiammatorio parte a livello vascolare, arterioso. Gli agenti scatenanti del processo infiammatorio (fattori trigger) possono partire dall’interno del lume, danneggiando cioè l’endotelio e da lì innescare la flogosi, oppure possono partire dall’esterno. Ci possono infatti essere fattori trigger che agiscono dall’esterno colpendo l’avventizia, vale a dire il connettivo in cui è immerso il vaso.

Molto spesso nelle biopsie di queste malattie così eterogenee troviamo

  • infiltrato infiammatorio
  • fenomeni trombotici
  • iperplasia della componente muscolare della tonaca media
  • danno rilevante dell’endotelio con una conseguente trombosi endoluminale a cui fa seguito un’ischemia
  • infiltrato di cellule linfo-monocitarie a livello dell’avventizia

È quindi abbastanza complesso capire se la noxa parta dall’interno o dall’esterno: nel momento in cui si fa la biopsia di un vaso e si vedono le alterazioni, si è già in una fase clinica abbastanza avanzata, per cui i primi istanti in cui origina la malattia ci sfuggono quasi sempre. L’aspetto sistemico di queste malattie è dato dal fatto che a livello clinico si osserva l’interessamento di più organi, dalla cute agli organi interni (ad esempio l’intestino). Spesso questi quadri giungono all’osservazione del reumatologo perché l’artrite, il danno muscolare, l’astenia, la febbricola ed altre manifestazioni articolari e cutanee indirizzano verso l’osservazione reumatologica. La forma di vasculite si può manifestare in forma oligosintomatica o monosintomatica. Se colpisce in modo preponderante il rene, il malato con la vasculite può capitare direttamente dal nefrologo. Oppure l’interessamento può essere soprattutto polmonare con dispnea e emottisi, allora il paziente si recherà dal pneumologo. Ci può essere un quadro di nevrite e allora il malato verrà inviato dal medico curante al neurologo perché può presentare una paralisi, una paresi, una parestesia periferica. Oppure può esserci una vasculite a livello del sistema nervoso centrale che può simulare un ictus o un’altra malattia neurologica e quindi indirizzare a maggior ragione verso il neurologo.

 

CLASSIFICAZIONE e CRITERI DIAGNOSTICI

La diagnosi di queste malattie si basa su vari criteri:

  • calibro dei vasi coinvolti: arterie di grosso, medio o piccolo calibro fino alle arteriole (è la classificazione più in uso)
  • sito anatomico interessato
  • caratteristiche istologiche
  • manifestazioni cliniche (i sintomi e i segni clinici sono fondamentali, però spesso tradiscono in quanto se un paziente è monosintomatico e presenta una nefrite con proteinuria, difficilmente si pensa alla vasculite, bisogna ipotizzarla ma gli elementi a supporto sono scarsi)
  • markers sierologici (per alcune vasculiti ci sono auto-Ab molto specifici che aiutano nella diagnosi, anche se bisogna considerare che essi non sono presenti nel 100 % dei casi, per cui nonostante siano molto specifici ci sono pazienti in cui non si trovano auto-Ab, ma ciò non significa necessariamente che non vi sia vasculite)
  • fattori eziologici

Distinguiamo vasculiti a carico di:

  1. Arterie di grosso calibro
  2. Arterie di medio calibro
  3. Arterie di piccolo calibro
  4. Arteriole, capillari e venule

Le vasculiti si possono suddividere anche in:

  • Primitive: in cui la causa è sconosciuta, e la patogenesi oscura
  • Secondarie: conseguenti ad altre malattie come sifilide (arteriti luetiche), LES, artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, dermatomiosite, ecc…, cioè secondarie ad altre connettiviti. Quando si parla di connettiviti, si parla sempre di vasi, sono vasculiti anche quelle ma non sono le classiche vasculiti. La classificazione è molto convenzionale. Il lupus ad esempio potrebbe essere anch’esso una vasculite, però ha tutta una serie di manifestazioni, non solo vasculitiche, rimane una patologia bene definita con precisi fattori eziologici studiati

Per quanto concerne le vasculiti primitive, ad eziologia sconosciuta, occorre fare mente locale e dire ad esempio che si tratta di una vasculite primitiva, di cui non si conosce il fattore eziologico, riguarda le grosse arterie, ha delle caratteristiche cliniche “x” e si parla (ad esempio) di Takayasu. Spesso la denominazione delle vasculiti, così come di altre patologie, si basa sul ricercatore che per primo le ha descritte. Altre volte la definizione della vasculite è basata sull’aspetto istologico, come nel caso della vasculite a cellule giganti (con infiltrati a cellule giganti) o della poliarterite nodosa.

Nelle forme secondarie invece si potrebbe dire ad esempio è un lupus, oppure un’artrite reumatoide, con una manifestazione vasculitica importante. L’artrite reumatoide dà, oltre all’artrite, delle manifestazioni vasculitiche cutanee o viscerali in alcuni casi, e in Inghilterra più che in Italia: ecco allora l’importanza dei fattori genetici e ambientali. La componente vasculitica può essere addirittura preponderante rispetto a quella artritica, perciò la malattia andrà approcciata non tanto come artrite-sinovite quanto per le manifestazioni vasculitiche, con una prognosi più seria.

 

DIAGNOSI ISTOPATOLOGICA

Dato che l’anatomo-patologo non entra a contatto direttamente col malato e con tutte le sue problematiche, è fondamentale una cooperazione ottimale tra il clinico e l’anatomo-patologo che conduce l’analisi istologica, così che quest’ultimo possa essere indirizzato a condurre analisi più specifiche e a fornire informazioni utili quali:

  • Calibro dei vasi coinvolti (orienta verso vasculite dei grossi \ piccoli vasi)
  • Cellule infiammatorie coinvolte (per esempio se prevalgono i neutrofili, o gli eosinofili)

Molto spesso gli organi coinvolti sono difficili da biopsiare (polmone) e si tratta spesso di forme così aggressive che la terapia e la prognosi si giocano nel giro di giorni o poche settimane, per cui non c’è nemmeno il tempo di fare la biopsia o di attenderne l’esito.

 

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Ci sono alterazioni di tipo reattivo, aspecifico, e alterazioni che invece sono molto peculiari e caratteristiche, come ad esempio la necrosi fibrinoide che spesso indica che siamo di fronte a un processo vasculitico.

 

QUANDO SI SOSPETTA UNA VASCULITE

Molto spesso il malato riferisce sintomi molto eterogenei:

  • Febbre
  • Astenia
  • Dimagrimento
  • Lesioni cutanee, come petecchie sulle gambe, fino ad arrivare a necrosi cutanee
  • Disturbi neurologici
  • Dolori addominali

 

VASCULITI DEI VASI DI GROSSO CALIBRO

Sono due:

  1. arterite a cellule giganti (arterite di Horton): spesso può complicare la polimialgia reumatica (quets’ultima da distinguere da polimiosite, colpisce anziani e risponde bene alla terapia)
  2. arterite di Takayasu: è molto rara in Italia, colpisce maggiormente popolazioni dell’estremo Oriente. In tal caso il processo infiammatorio porta a forme granulomatose (granulomi) a livello dei grossi vasi (aorta ed arterie maggiori)

 

  • Arterite a cellule giganti

Il fatto che colpisce l’arteria temporale può dare mal di testa, che può essere monolaterale o bilaterale. Altri sintomi sono:

  • claudicatio della masticazione (disturbi della masticazione per ischemia dei muscoli masticatori)
  • disturbi della vista (improvvisa perdita della vista da uno o entrambi gli occhi per interessamento dell’arteria retinica, è una complicanza gravissima)
  • sintomi di polimialgia reumatica
  • febbre
  • perdita di peso

Il quadro clinico riflette quello della polimialgia reumatica, con una grave compromissione generale improvvisa nel giro di pochi giorni. Dagli esami di laboratorio si può notare che gli indici di flogosi sono alterati:

  • aumento della VES
  • aumento delle proteina C reattiva
  • anemia
  • aumento della fosfatasi alcalina

Arteria temporale,occipitale,carotide

In questa biopsia dell’arteria temporale si nota il vaso quasi occluso dal trombo, e la presenza di cellule giganti con cui l’anatomo patologo, indirizzato dal clinico, facilmente fa diagnosi. Già al momento dell’esecuzione della biopsia si ha un orientamento clinico ovviamente, altrimenti non faremmo la biopsia. L’istopatologia ci dà la conferma, ma la terapia è già iniziata. A differenza della Takayasu (rarissima in Italia) la arterite a cellule giganti ha una certa frequenza nel nostro Paese, non è una rarità, e colpisce specialmente gli anziani.

  •  Arterite di Takayasu

L’American College of Reumatology (ACR) ha elaborato dei criteri classificativi che riguardano l’arterite di Takayasu. Devono essere presenti almeno 3 criteri su 6 dei seguenti:

  • colpisce persone giovani, quindi con un’età < 40 anni
  • claudicatio
  • scomparsa del polso a livello dell’arteria radiale
  • siccome può essere monolaterale, ci possono essere differenze di pressione arteriosa misurata a livello dei due arti superiori, perché da un lato l’arteria colpita e trombizzata sarà ostruita, mentre dall’altro no. La differenza di pressione arteriosa tra i due arti superiori dev’essere > 10 mmHg
  • bruit over subclavian arteries or aorta (letteralmente significa “rumore sopra” l’arteria succlavia o l’aorta)
  • alterazioni angiografiche: l’arteriogramma, con l’utilizzo di un tracciante, fa vedere il vaso occluso

Nel reparto anatomo-patologico si vede la presenza di un massiccio infiltrato infiammatorio granulomatoso a livello della parete del vaso, con linfociti T. Il lume del vaso è ridottissimo. Mentre l’arterite di Horton colpisce i vasi superficiali, come l’arteria temporale, e la biopsia è piuttosto agevole, la Takayasu interessa spesso vasi profondi per cui il dato istologico è spesso autoptico.

 

VASCULITI DEI VASI DI MEDIO CALIBRO

Le forme classificate in questo ambito sono:

  1. poliarterite nodosa
  2. malattia di Kawasaki: è una malattia dell’infanzia e colpisce vasi di medio-piccolo calibro, come i vasi coronarici

 

  • Poliarterite nodosa

Essa colpisce soggetti di età minore di 50 anni solitamente, come la Takayasu. Mentre la definizione istopatologica delle vasculiti dei grossi vasi è quella di forme granulomatose, le vasculiti dei vasi di medio calibro sono forme necrotizzanti della parete. La parete si sfianca e possono crearsi aneurismi con rottura della parete arteriosa. È una forma legata all’infezione cronica da virus dell’epatite B. HBV causa in una percentuale importante una vasculite sistemica definita poliarterite nodosa.

Questi sono i ceri classificativi per la poliarterite nodosa:

  • dimagrimento > 4 kg
  • livedo reticularis
  • dolore o dolorabilità testicolare
  • disturbi muscolari o articolari
  • alterazioni pressorie: pressione diastolica > 90 mmHg. Le alterazioni pressorie sono molto importanti nella poliarterite nodosa perché c’è spesso un coinvolgimento a livello vascolare-renale, con ischemia glomerulare e quindi ipertensione arteriosa
  • virus dell’epatite B (quest’associazione è più forte nelle aree dove maggiore è la diffusione del virus, riflette infatti dei problemi epidemiologici)

 

VASCULITI A CARICO DEI VASI DI PICCOLO-MEDIO CALIBRO

 

Il fatto che queste patologie abbiano nomi tedeschi, è indicativo dell’epidemiologia: sono molto frequenti in Germania e meno in Italia. Tra le tre forme il più aggressivo è il Wegener.

  • Granulomatosi di Wegener

È un’infiammazione granulomatosa che coinvolge le vie respiratorie e si presenta come una vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo o medio calibro. È molto aggressiva, colpisce anche persone giovani. La terapia dev’essere estremamente puntuale ed aggressiva altrimenti si possono perdere questi pazienti.

Può essere mortale se non viene curata in modo aggressivo, perché coinvolge la cavità orale-nasale, il torace, i reni (sindrome reno-polmonare), presenta inoltre manifestazioni cutanee, artritiche ed altre manifestazioni cutanee. Sono caratteristici e patognomonici, insieme alle manifestazioni granulomatose nei vasi organi coinvolti, gli anticorpi ANCA. È una fluorescenza citoplasmatica, infatti si chiamano c-ANCA, perché la fluorescenza riguarda tutto il citoplasma, non il nucleo come nel caso degli ANA. L’auto-antigene verso cui è diretto l’Ab è la proteinasi-3 contenuta nel citoplasma dei neutrofili.

Le alterazioni sono a carico delle vie aeree superiori (seni nasali e paranasali), la laringe e il polmone. Si sviluppano infiltrati polmonari importanti, granulomi che si necrotizzano al centro e che portano alla formazione di caverne che si possono infettare. Queste manifestazioni a livello polmonare sono variabili di sede, cioè nello stesso malato ci può essere un infiltrato in una certa sede che poi a distanza di tempo passa al polo opposto, ad esempio. Il fatto che possono esserci più infiltrati e più caverne rende idea del danno che può derivare a carico del parenchima polmonare e della funzionalità respiratoria. Inoltre può esserci una nefrite, un danno cutaneo e cardiaco. È quindi un interessamento variabile che spazia dalla cute agli organi interni.

  • Sindrome di Churg-Strauss

È una variante del Wegener, molto ricca di eosinofili (ad esempio 15 % rispetto al normale 2-3 %). Questa forma risponde molto bene al solo cortisone a forte dosi. A differenza del Wegener che si riacutizza facilmente, la sindrome di Churg-Strauss dà meno recidive.

Si differenzia per l’eosinofilia, superiore al 10 %. Nei tessuti si ritrovano infiltrati caratteristici eosinofili. Gli ANCA riconoscono come autoAg la mieloperossidasi, e la fluorescenza è perinucleare, per cui si indicano come pANCA (si deposita attorno al nucleo, a differenza della granulomatosi di Wegener dove la fluorescenza è citoplasmatica). Ciò non è vero nel 100 % dei casi, non in tutti i casi di Wegener si ha fluorescenza citoplasmatica, possono essere negativi o addirittura perinucleolare. Questa è comunque l’associazione più frequente (pANCA nel Churg-Strauss e CANCA nel Wegener).

Le manifestazioni cliniche sono abbastanza simili, ma la sindrome di Churg-Strauss risponde meglio alla terapia. Una caratteristica del Churg-Strauss è l’eosinofilia associata a manifestazioni asmatiche.

  • Poliangioite microscopica

È una vasculite necrotizzante (non c’è granulomatosi) che interessa i piccoli vasi e le arterie di medie dimensioni. Colpisce soprattutto il rene, ma anche il polmone. A livello clinico è quindi oligosintomatica, ed è più subdola in quanto si presenta essenzialmente come nefrite.

Le tre forme di arterite dei vasi di piccolo-medio calibro sono accomunate dalla presenza di autoanticorpi c-ANCA (Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies). Si parla di vasculiti pauci-immuni perché tutto il resto è normale (complemento, fattore reumatoide e altri indici di autoimmunità) eccetto questi auto-Ab diretti contro il citoplasma dei neutrofili, che possono essere messi in evidenzia con tecniche di immunofluorescenza. Gli ANCA sono presenti in un 60-80 % dei casi, e quando ci sono aiutano moltissimo perché sono altamente specifici di queste 3 forme vasculitiche, e difficilmente troviamo gli ANCA positivi nel lupus o nelle altre connettiviti su base autoimmune.

 

VASCULITI DEI PICCOLI VASI

  1. Porpora di Henoch-Schönlein: riguarda l’infanzia
  2. Vasculite cutanea leucocitoclastica: interessa soprattutto i dermatologi, in quanto interessa soprattutto la cute risparmiando gli organi interni.
  3. Crioglobulinemia mista

Queste tre forme danno vasculite leucocitoclastica: ci sono neutrofili in varie fasi di distruzione, di danno, fino alla scomparsa completa di questi leucociti. La leucocitoplasia è una caratteristica di questi reperti istologici, in queste forme che riguardano i piccoli vasi, spesso a interessamento cutaneo e viscerale. A differenza delle altre vasculiti, quelle a carico dei piccoli vasi possono interessare anche la componente venosa, cioè le venule, a livello del microcircolo.

La forma più comune di queste 3 vasculiti è, anche nel nostro Paese, la vasculite crioglubolinemica, che in meno del 5 % dei pazienti rimane primitiva, perché non si conosce la causa ed è ancora di difficile inquadramento eziopatologico. Nel 9 5% dei casi invece la causa è conosciuta: può essere l’infezione da HCV oppure, in un piccolo numero di pazienti, da HBV. Nel 95 % dei casi è quindi classificata tra le forme secondarie, in quanto secondaria a un’infezione.

 

  • Crioglobulinemie miste

Questa forma di vasculite è abbastanza diffusa in Italia. La stragrande maggioranza dei pazienti che si presentano con questa malattia riconosce un’infezione da virus epatitico. Infatti la vasculite crioglubulinemica dopo la scoperta del virus dell’epatite C è stata collegata a quest’infezione, quindi rientra nelle forme secondarie. A differenza di molte altre malattie autoimmuni (lupus, artrite reumatoide, ecc…) nel 95 % dei casi delle criglobulinemie si conosce l’agente esogeno (HCV) che scatena un’alterazione immunitaria che può portare a questa forma di vasculite dei piccoli vasi.

Questa forma di vasculite dei piccoli vasi è così definita in quanto vi sono immunoglobuline (in genere sono auto-anticorpi) che precipitano a freddo. Vedete qui il siero isolato, dall’aspetto trasparente, di un soggetto normale.
Dopo sette giorni in cui viene lasciato alla temperatura di 4° C, nel siero di soggetti malati precipita questo materiale, detto crioprecipitato, costituito da crioglubuline, anticorpi che precipitano al freddo. Il fenomeno della crioprecipitazione può esserci nel corso di tantissime malattie, per esempio anche in corso di infezione si può avere la precipitazione di IgG nel siero posto a temperature basse, ma questo fenomeno si risolve una volta superata l’infezione. Oppure può avvenire in corso di tumori ematologici e, infine, nel caso di questa malattia particolare detta appunto crioglobulinemia mista.
“Mista” perché la composizione di questo crioprecipitato è data da tipi diversi di Ig. A questo proposito si distingono 3 sottotipi di criglobulinemie:

  • Nel tipo1 vi sono IgG o IgM monoclonali. Queste IgG o IgM si formano nel corso di malattie emo-linfoproliferative, ematologiche, dove rappresentano un po’ il contorno della malattia e non hanno grande valenza patogenetica.
  • Nel tipo 2 e 3 c’è un’immunoglobulina IgG alterata e una IgM che funziona da autoanticorpo. L’IgG alterata rappresenta quindi l’autoAg ed è spesso complessata con antigeni virali di HCV, si sviluppano autoanticorpi IgM diretti contro le IgG alterate e complessate, cosicchè si forma un immunocomplesso IgG-IgM.

L’IgM è:

  • Monoclonale e con attività di fattore reumatoide nella crioglobulinemia di tipo 2
  • Policlonale e con attività di fattore reumatoide nella crioglobulinemia di tipo 3

La crioglobulinemia mista è denominata così quindi perché comprende IgG e IgM a formare immunocomplessi, mentre nella crioglobulinemia non mista c’è un solo tipo di Ig monoclonale e spesso si associa a malattie emolinfoproliferative.
La crioglobulinemia mista è una vasculite da immunocomplessi, perché ci sono questi immunocomplessi che girano nel sangue, aderiscono alle pareti dei piccoli vasi, attivano la cascata del complemento, con reazione infiammatoria e trombosi, con danno grave all’arteriola o al piccolo vaso colpito, con tutte le conseguenze vasculitiche e ischemiche, che sono quelle tipiche delle malattie vasculitiche appunto.
Mentre nelle vasculiti dei vasi di piccolo-medio calibro gli elementi circolanti peculiari sono gli ANCA, qui troviamo gli immunocomplessi. Qui è una vasculite da immunocomplessi quindi, mentre negli altri casi da autoAb (ANCA). Nella crioglobulinemia mista c’è quindi un immunocomplesso in grado di attivare il complemento esercitando così un’azione flogistica a livello della parete vascolare.

 

 

SINTOMATOLOGIA

  • Porpora
  • Astenia nell’80-90 % dei casi
  • Artralgia
  • Sindrome Sicca (molto simile alla sindrome di Sjogren)
  • Ulcere cutanee
  • Neuropatia periferica
  • Impegno epatico: 60 % dei pazienti
  • Impegno renale

Queste sono le manifestazioni alla diagnosi, man mano poi che si segue il malato, siccome sono malattie croniche, queste percentuali vanno aumentando. Un individuo ad esempio può manifestare inizialmente una porpora, una nevrite ed un po’ d’epatite, poi sviluppa l’impegno renale, che può cronicizzare, e poi può sviluppare una neuropatia più grave, ecc… Quindi è tutto un crescendo, soprattutto se i soggetti non vengono trattati a dovere.

Per quanto riguarda le caratteristiche sierologiche, da sottolineare che è alterata la frazione C4 del complemento: mentre nelle nefriti da immunocomplessi (il lupus per esempio) c’è una riduzione marcata del C3, nella crioglobulinemia c’è un consumo marcato di C4.

 

CRITERI CLASSIFICATIVI

  • Presenza di crioglobuline nel sangue
  • Vasculite leucocitoclastica
  • Marcato consumo di C4
  • Porpora a livello degli arti inferiori

 

Per fare la diagnosi occorre la presenza di crioglobuline nel sangue unitamente ai sintomi clinici. Si possono trovare i sintomi senza le crioglobuline: infatti esse sono un fenomeno artificiale, e va considerato soprtattutto il dato clinico ancor prima di quello di laboratorio. Questo vale per tutte le malattie, non si cura il laboratorio bensì la malattia.