Classificazione dell’anemia

Quando abbiamo parlato dei valori di riferimento e dei valori decisionali, abbiamo detto che non necessariamente al di sopra od al di sotto dei valori di riferimento si parla subito di situazione patologica. Infatti, si pone diagnosi generica di anemia quando la concentrazione di emoglobina è:

  • inferiore a 11,5 g per 100 ml nella donna in età fertile (in laboratorio il valore normale è considerato 12 g per 100 ml – tra 11,5 e 12 g per 100 ml si può chiamare “zona grigia”)
  • inferiore a 12,5 g per 100 ml nel maschio

Con l’età questi valori di Hb si avvicinano, cioè i valori per la donna aumentano e quelli per l’uomo diminuiscono: con l’aumentare dell’età nella donna c’è una fonte di perdita in meno perché con la menopausa non si ha più il ciclo mestruale, mentre nel maschio tende a calare la massa muscolare conseguentemente anche alla secrezione di testosterone. Se valutiamo un’anemia in un anziano molto magro senza massa muscolare, dobbiamo considerare un valore molto vicino a quello femminile. È quindi una valutazione un po’ empirica. Il numero dei globuli rossi invece non è un parametro utile, serve per completare l’emocromo, ma non deve essere utilizzato né per porre diagnosi di anemia (per definire un’anemia), né per valutarne la gravità.


La prima cosa che fa il medico quando si presenta un paziente in ambulatorio è l’anamnesi. Anche dall’aspetto, dal pallore o da ciò che dice il paziente (un anziano non riesce a fare le scale o un giovane non riesce a sollevare pesi), si può ipotizzare un’anemia.

Si pensa sempre al tipo di anemia più probabile per il paziente che abbiamo davanti:

  • in una donna giovane e un po’ pallida, che ha mestruazioni abbondanti, si suppone che abbia un’anemia ferro-carenziale
  • se il paziente ha l’artrite reumatoide e arriva con un’anemia, la prima cosa che si pensa è un’anemia da disordine cronico, proprio per il fatto che ha una patologia cronica associata
  • se il paziente ha familiari microcitemici e proviene da Ferrara o dalla bassa modenese o dalla Sardegna, si suppone una talassemia (o un trait-talassemico almeno)
  • se si presenta un anziano pallido, per prima cosa si valuta la VES, l’emocromo e l’assetto marziale. Se ciò non risulta, è probabile avere assetti macromegaloblastici carenziali nell’anziano: in questo caso si richiedono i dosaggi della vitamina B12 e dei folati, e si indaga se il paziente ha una melena, se è sempre pallido, se è ipoteso (è un quadro frequente in pazienti con un’anemia da perdita, riscontrabile non tanto dagli esami di laboratorio, quanto dal punto di vista clinico, oppure con una mielodisplasia)

Il punto di riferimento è il dosaggio del Hb, sia per fare diagnosi, sia per valutare il grado di gravità dell’anemia. Si può avere un’anemia:

  • LIEVE: Hb superiore ai 10 g per 100 ml, fino ai limiti inferiori della norma
  • MODERATA: Hb compresa tra 8 e 10 g per 100 ml
  • SEVERA: Hb < 8 g per 100 ml

Nella definizione dell’anemia c’è anche un valore universalmente accettato al di sotto del quale è necessario trasfondere: 4,5 g per 100 ml. Ci sono delle eccezioni: ad esempio l’anziano con una circolazione precaria, cardiopatico, anche per valori di Hb di 8,5 g per 100 ml può avere un dolore anginoso o una dispnea anche per sforzi lievi. La decisione se trasfondere o meno dipende anche da parametrici clinici, è clinica: dipende dal tipo di paziente e dai rischi che corre.
Una volta accertata l’anemia, si deve procedere ad un corretto inquadramento eziopatogenetico, premessa indispensabile per la diagnosi e la terapia. A seconda della gravità si procederà in maniera differente: per un’anemia lieve il medico attiverà con calma l’iter diagnostico di approfondimento, mentre per un’anemia severa bisognerà agire in fretta.
Si procede con un’attenta valutazione dei sintomi e dei segni clinici presentati dal paziente e una corretta interpretazione dei dati di laboratorio.

 

 

CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA DELLE ANEMIE

Questa classificazione si basa sul Volume Corpuscolare Medio (MCV). Quando si guarda un emocromo, la prima cosa da guardare è l’Hb, la seconda il MCV. Questa distinzione è importante perché a seconda del volume globulare c’è un gruppo di appartenenza all’interno del quale si potrà trovare la spiegazione dell’anemia. Si distinguono anemie:

  • NORMOCITICHE: se l’MCV è compreso tra 82 m3 e 98 m3femtolitri

Si può parlare di microcitosi per MCV < 80 me di macrocitosi per MCV > 100 m3. Se si vuole essere estremamente precisi, di fronte ad un MCV = 80 m3 si può definire l’anemia normo-microcitica, mentre di fronte ad un MCV = 99 m3 la si può definire anemia normo-macrocitica, poiché c’è una “zona grigia” tra 80 e 82 ed un’altra tra 98 e 100: di fatto l’anemia è normocitica tra 80 e 100. Le anemie normocitiche sono forse quelle con le cause più varie e si distinguono in anemie:

  • DA RIDOTTA PRODUZIONE DI EMAZIE
  • MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE: l’anemia da disordine cronico di solito è al massimo un’anemia moderata e nella maggior parte dei casi è difficile che presenti un valore di Hb inferiore a 9 g per 100 ml. In questa situazione, infatti, si crea un circolo vizioso per cui al di sotto di un certo valore di Hb aumenta la produzione di eritropoietina. Risulta quindi difficile avere un’anemia grave solo col meccanismo del disordine cronico, anche se non è impossibile. Tutto ciò è importante perché, se nella pratica clinica il paziente con l’anemia che ha tutte le ragioni di avere un disordine cronico (come ad esempio l’assetto marziale tipico) in cui però l’Hb è al di sotto di 8 g per 100 ml, è opportuno pensare alla coesistenza di altre cause. Da ciò si capisce come l’anemia sia un capitolo complesso, poiché molto spesso più cause possono concorrere a determinarla
  • PATOLOGIE NEOPLASTICHE
  • NEFROPATIE CRONICHE: vi è una ridotta produzione di eritropoietina, oppure, nei pazienti dializzati c’è una continua perdita di folati nella macchina della dialisi
  • ENDOCRINOPATIE: particolarmente nelle patologie che riguardano la tiroide può esserci una ipoproduzione di emazie (ipotiroidismo)
  • ANEMIE APLASTICHE DA FARMACI O TOSSINE (o idiopatiche)
  • LEUCEMIE
  • DA DISTRUZIONE DI EMAZIE IN CIRCOLO
    • ANEMIE EMOLITICHE: di solito in questo caso i reticolociti sono elevati, mentre nel caso precedente (anemie da ridotta produzione di emazie) per definizione i reticolociti sono normali o bassi
  • DA PERDITA DI GLOBULI ROSSI
    • ANEMIA POST-EMORRAGICA ACUTA: a volte sono normo-macrocitiche, anche se sono state messe in questo capitolo, poiché tutte le volte che c’è una perdita, a midollo ben funzionante, c’è anche una conseguente reticolocitemia elevata. Essendo i reticolociti più grossi, più essi sono numerosi, più il volume medio viene incrementato. Quindi in questi casi è facile trovare un volume di 98-100, a volte anche un po’ superiore. Le anemie post-emorragiche croniche, cosiddette “da stillicidio”, comportano più che altro una perdita cronica di Ferro, per cui nel tempo diventano microcitiche

 

  • MICROCITICHE: con un MCV inferiore a 82 m3 o, più correttamente, inferiore a 80 m3 (tra 80 e 82 m3 di MCV si possono chiamare anemie normo-microcitiche). Comprendono le anemie sideropeniche e le talassemie
  • MACROCITICO-MEGALOBLASTICHE: con un MCV superiore a 98 (o 100) m3. La maggior parte delle anemie macrocitiche è legata ad un difetto di acido folico o di vitamina B12, oppure si possono avere in sindromi mielodisplastiche (SMD). Nelle mielodisplasie di solito l’anemia è macrocitica, anche se in generale nell’ambito delle anemie non ci sono delle regole così precise, ma degli orientamenti.

 

Riassumendo, per l’INQUADRAMENTO RAPIDO DELLE ANEMIE è necessario considerare questi tre fondamentali parametri:

  • il dosaggio dell’Hb, che consente di stabilire il grado di gravità e di distinguere tra un’anemia lieve, moderata e grave (o severa)
  • il Volume Corpuscolare Medio (MCV), per definire il gruppo di appartenenza. Questo parametro ci consente di distinguere tra anemia microcitica, normocitica e macrocitica
  • i reticolociti, che consentono di distinguere tra le anemie iporigenerative ed iperigenerative. I reticolociti sono importanti perché sono, oltre che il segno della patogenesi dell’anemia, anche il segnale della salute del midollo: le anemie con i reticolociti alti sono dette iper-rigenerative, le anemie con i reticolociti bassi sono dette ipo-rigenerative. La nuova metodica di conteggio dei reticolociti, che li suddivide in tre sottoclassi a seconda della fluorescenza (alta, media e bassa fluorescenza), ci consente di fare diagnosi puntuali: se per esempio abbiamo un quadro di aplasia midollare, i reticolociti non si azzerano del tutto, ma non ne troviamo ad alta fluorescenza, c’è un blocco nell’input di nuovi globuli rossi.

 

LE ANEMIE MEGALOBLASTICHE

Si caratterizzano per un MCV superiore a 100 fl.

Classicamente, sono date da un deficit di vitamina B12 ed acido folico, importanti per il metabolismo del nucleo. Le cause in realtà sono numerose:

  • deficit di vitamina B12
  • deficit di Acido Folico
  • malattie epatiche
  • abuso etilico
  • sindromi mielodisplastiche
  • anemia macrocitica associata a diseritropoiesi
  • emolisi: come abbiamo visto, anche nell’emolisi può esserci una macrocitosi, quando il numero di reticolociti è così elevato da spostare in alto il MCV
  • emorragie

Lo striscio di sangue periferico è importante sia per la rapidità con cui si può giungere a formulare una diagnosi, sia perché sono stati descritti numerosi falsi negativi e falsi positivi relativi sia al dosaggio della vitamina che a quello dell’acido folico.

In caso di un difetto di vitamina B12 e acido folico i granulociti neutrofili sono iper – segmentati, vale a dire che presentano un nucleo con più lobature (di solito variano da 2 a 5) e nelle forme più severe riesce difficile escludere la presenza di altre patologie. La diagnosi si affida molto sulle caratteristiche microscopiche di eritrociti e granulociti.
I granulociti neutrofili hanno un’evimita di 7 – 8 ore durante le quali maturano, hanno un nucleo con delle lobature che aumentano nel tempo, i granulociti più maturi hanno un numero maggiore di lobature. In caso di difetto di acido folico e vitamina B12, essendo queste delle sostanze utili alle cellule in intensa attività proliferativa, si verifica una pancitopenia, si riduce il numero di piastrine, leucociti ed eritrociti, ed aumenta il volume corpuscolare medio. Se il MCV è elevato e si associa ad un aumentato numero di lobature granulocitarie, è possibile con un certo grado di sicurezza, fare diagnosi di anemia macroblatica di tipo carenziale, quello che non si può fare è stabilire se il difetto riguarda la vitamina B12 o l’acido folico. La terapia prevede in ogni caso la somministrazione di entrambe le sostanze.
Se il MCV nelle anemie gravi è compreso fra 100 e 110 micron cubi, sono in genere possibili tutte le cause (alcolismo, ipotiroidismo, malattie epatiche e carenza vitaminica), se è superiore a 115 micron cubi è più probabile che sia un’anemia carenziale.

La morfologia dei neutrofili è utile per diagnosticare un’anemia megaloblastica. Tutte le volte che si ha una pancitopenia con un MCV elevato, se cinque o più neutrofili su cento hanno cinque lobature o se ne presenta almeno uno con sei lobature, la diagnosi di anemia macro – megaloblastica è quasi certa.
In tempi recenti è aumentata la frequenza di sindromi mielodisplastiche e delle sindromi dismielopoietiche. Esse si accomunano all’anemia macro – megaloblastica per la pancitopenia periferica. Nella sindrome mielodisplastica le alterazioni eritrocitarie alle volte sono minime. Normalmente, però, sono presenti più alterazioni eritrocitarie nell’anemia macro-megaloblastica carenziale rispetto alla mielodisplasia. La diagnosi di mielodisplasia viene fatta sulla base della morfologia dei leucociti e sulla presenza di alterazioni intrinseche dei leucociti stessi.

Nella sindrome mielodisplastica possono essere presenti anche altre alterazioni:

  • Anisocitosi
  • Poichilocitosi
  • Macrociti
  • Stomatociti (rappresentano un artefatto piuttosto frequente, per cui non gli sono attribuiti particolari connotazioni)
  • Eritrociti con corpi di Pappenheimer
  • Microciti ipocromici

 

Corpi di Pappenheimer

I corpi di Pappenheimer rappresentano degli aggregati di siderosomi, morfologicamente simili alla punteggiatura basofila ma meno fini. La reazione di Perls documenta che si tratta di siderosomi colorabili con blu di Prussia.

 

Anelli di Cabot

Gli anelli di Cabot sono dei residui di microtubuli del fuso mitotico che non vengono espulsi. Non sono patognomonici di alcuna patologia (sono aspecifici), se non di una dismielopoiesi. Possono avere un aspetto tondeggiante o ad otto e forse dipendono dalla colorazione.

Punteggiatura basofila

La punteggiarla basofila è un’alterazione relativamente frequente ed è dovuta ad aggregati di ribosomi e polisomi, cui si associano talvolta anche mitocondri e siderosomi. Si presentano in caso di mielodisplasie, nella diseritropoiesi, ma anche nelle talassemie gravi e in caso di intossicazione da piombo. Nel lattante sono fisiologici.
Nella talassemia, la punteggiatura basofila accompagna altri aspetti caratteristici come la presenza di lepto – codociti ed anisopoichilocitosi (i lepto – codociti sono cellule a bersaglio in cui è perso l’aspetto biconcavo non per la diminuzione del contenuto proteico nella cellula, ma per un aumento della lassità della membrana). Contrariamente ai corpi di Pappenheimer, i puntini della punteggiatura basofila sono meno grossolani e si distribuiscono su tutta la superficie eritrocitaria.

Corpi di Howell – Jolly

I corpi di Jolly sono dei residui di frammenti di nucleo destinato, nelle ultime fasi dell’eritropoiesi, ad essere espulso. Normalmente, questi frammenti sono captati dal sistema reticolo-endoteliale splenico per cui vengono rimossi, quindi quando se ne vedono molti, la prima cosa da pensare è che forse il soggetto non ha la milza, è splenectomizzato o è affetto da un iposlenismo. Nelle anemie megaloblastiche carenziali se ne vedono spesso, è facile capire che sono legati al quadro carenziale perché di solito si trovano all’interno di macrociti. L’associazione emazie a bersaglio – corpi di Jolly – schistociti – acantociti è il segno di uno stato asplenico.