Anemie emolitiche nei bambini e autoimmuni

Rappresentano le anemie emolitiche più frequenti, sono numerose le alterazioni proteiche che possono determinarle, anche se l’alterazione fenotipica è la stessa.
Esse sono distinte in tre principali gruppi:

  • sferocitosi
  • ellissocitosi
  • ovalocitosi

La membrana eritrocitaria è complessa: v’è uno strato lipidico all’esterno ed uno proteico interno, connessi tra loro da proteine di ancoraggio dette bande. 

I difetti della membrana eritrocitaria possono essere deficit di proteine del citoscheletro sottostante la membrana (anchirina, spectrina, proteina 4.1 e proteina 4.2) o della membrana stessa (banda 3). Le sferocitosi ereditarie dipendono da alterazioni delle interazioni verticali, vale a dire da alterazioni delle connessioni fra gli strati proteico e lipidico. Nella sferocitosi, la membrana eritrocitaria è più fragile, mentre nelle ellisso – ovalocitosi le alterazioni riguardano invece le alterazioni orizzontali proteina – proteina. La risultante, in questo caso, è l’acquisizione di una rigidità da parte della membrana eritrocitaria. Le emazie normalmente vivono 120 giorni, poi vengono sequestrate dal sistema monocito-macrofagico. Se sono alterate, ci sono dei sistemi di riconoscimento per cui vengono eliminate prima. Il problema è il seguente: come fa il circuito monocito-macrofagico ad accorgersi che un’emazia è giunta al termine della vita? Questo lo si può intuire anche guardando dei vetrini normali: ogni tanto si vede uno sferocito, più piccolo e più scuro rispetto ad un’emazia normale (disco biconcavo, con un alone chiaro). Si ritiene che la maggior parte degli eritrociti che arrivano alla fine della loro vita siano sferici, cioè diventano degli sferociti per invecchiamento perché durante la vita si perdono dei frammenti di membrana per danneggiamento (fa parte del turn-over), causando una riduzione del rapporto membrana/contenuto (diminuisce la superficie rispetto ad un contenuto che resta invece costante). Sferocitosi ed ellissocitosi sono delle alterazioni estremamente rare e complesse e vengono raggruppate in famiglie. Non esistono delle regole precise che permettano, sulla base dei rapporti fra diametro maggiore e minore degli eritrociti, di distinguere ellissocitosi e sferocitosi, questa suddivisione ha una base empirica. Non sempre un ellissocita od un ovalocita sono facilmente distinguibili da un drepanocita, occorre tenere presente che l’ellissocito è una cellula che nasce tonda e diviene ellittica rapidamente, passando attraverso piccoli pertugi modifica la propria forma e si mantiene allungata, ma conserva l’aspetto biconcavo, visibile con l’alone chiaro centrale a differenza dei drepanociti che lo perdono.

Esiste una correlazione fra la percentuale di ellissociti (che può variare dal 20 al 80 %) e la gravità della patologia, all’aumentare della frazione di ellissociti il fenomeno dell’emolisi diviene più importante e l’emivita degli eritrociti si riduce. Non mancano i casi in cui la vita media di un globulo rosso diventa inferiore ai venti giorni.

 

Piro – poichilocitosi

La piro – poichilocitosi è una manifestazione particolare e molto rara. Rientra nelle ellissocitosi in quanto comprende un insieme di condizioni legate ad alterazioni a carico della frazione proteica dela membrana eritrocitaria, come alterazioni della spectrina. Si caratterizza per una grave anemia emolitica associata a microframmenti eritrocitari ed ellissociti. Viene diagnosticata attraverso il test di instabilità termica in vitro, essendo gli eritrociti alterati lisabili a temperature inferiori a quelli normali (46 ° C contro 49 ° C) per ragioni ancora in parte ignote.
La compresenza di ellissociti e frammenti eritrocitari permette in una buona percentuale di casi di diagnosticare una piro – poichilocitosi. Questa malattia è più frequente nella razza nera, può non essere conclamata alla nascita e presentarsi in futuro nell’età adulta.

 

Sferocitosi

Si presentano nella sferocitosi ereditaria ed un’anemia emolitica acquisita, che è l’anemia emolitica autoimmune. L’acquisizione della forma sferica da parte dell’eritrocita è un processo fisiologico ed è connesso all’invecchiamento: gli eritrociti di forma sferica sono riconosciuti dal sistema reticolo endoteliale (SRE) della milza e vengono eliminati. Sono quasi simili dal punto di vista morfologico. Alla conformazione sferica si giunge in un processo graduale, pertanto in uno striscio di sangue sono visibili eritrociti in fasi intermedie. Gli sferociti sono suddivisi in sferociti di tipo I, II e III, con perdita progressiva dell’aspetto biconcavo: questi ultimi sono riconosciuti dal sistema reticolo-endoteliale ed eliminati.
Nella sferocitosi ereditaria, a causa di alterazioni delle interazioni verticali, i globuli rossi perdono più rapidamente frammenti di membrana e assumono l’aspetto di sferociti precocemente. Un discorso simile vale per l’anemia emolitica autoimmune, anche in questo caso gli eritrociti hanno emivita ridotta, di soli 20 giorni. In sostanza, in questa malattia sono sintetizzati anticorpi irregolari diretti contro la membrana eritrocitaria, vi si legano e sono riconosciuti dai macrofagi del sistema reticolo endoteliale. A questo punto, il destino dell’eritrocita è duplice: può essere fagocitato per intero oppure può perdere frammenti di membrana ed eventualmente diventare uno sferocita. Nell’anemia emolitica, la conversione a sferocita è rapida, l’anemia acuta e risulta difficile stabilire la vita media del globulo rosso.

Non è inusuale che la sferocitosi ereditaria arrivi alla prima diagnosi nell’età adulta e NON per anemia, pur essendo un’anemia emolitica. Se non c’è un’espressività marcata, il paziente può avere semplicemente un’emolisi cronica, continuamente compensata dall’elevata reticolocitemia. Pertanto, può essere che il paziente non sia particolarmente anemico, come può essere che non lo sia affatto. Se il paziente arriva alla diagnosi in età adulta, però, avrà sicuramente un ingrossamento della milza, perché il sistema reticolo endoteliale splenico lavora da sempre e di conseguenza la milza si ingrossa. Inoltre, spesso c’è una costante iperbilirubinemia, per cui il paziente può presentare una colelitiasi. Si capisce, quindi, come non sia così inusuale che il paziente arrivi alla diagnosi per dei sintomi diversi dall’anemia.

 

Schema della sferocitosi

– Deficit di anchirina (> 50 %)

– Sostituzione aminoacidica

– Cambiamento di struttura e mutazioni nonsenso

– Difetti di splicing

– Delezioni geniche

– Traslocazioni bilanciate

– Deficit di spectrina

– Difetti della catena alfa (raro)

– Difetti della catena beta (non comune)

– Anormalità (5 %) della pallidina (proteina 4.2)

 

Le emazie con tempo tendono a perdere pezzetti di membrana, e da dischi biconcavi diventano sferociti: ciò significa che diminuisce il rapporto membrana/contenuto e si formano gli sferociti di tipo I, II e III. Quando l’eritrocita è così viene eliminato, perché il sistema reticolo-endoteliale lo riconosce come emazia rigida e lo capta, per poi distruggerlo. In presenza di sferocitosi e di test di emolisi positivi, è consigliato il test di Coombs diretto che permette di evidenziare gli anticorpi legati alla membrana eritrocitaria. Il test di Coombs indiretto è più frequentemente richiesto perché, sebbene valuti la sola presenza di anticorpi circolanti diretti contro la membrana eritrocitaria e non quelli effettivamente adesi, è utile per stabilire la compatibilità eritrocitaria e quindi è utile nel caso si necessiti trasfusione.

 

Acantocitosi

Gli acantociti sono eritrociti spiculati, così chiamati per la rassomiglianza alle foglie di acanto. Essi corrispondono alle spur cells (cellule a sperone) secondo la denominazione anglosassone. Gli acantociti sono espressione di una alterazione dell’assetto lipidico della membrana eritrocitaria e si manifestano in concomitanza con la a – β – lipoproteinemia oppure con una patologia neurologica che è la sindrome coreico – acantocitosica, detta anche neuroacantocitosi (essa è piuttosto un insieme di malattie ereditarie e si manifesta principalmente nell’adulto, non è necessariamente accompagnata da emolisi).
La forma acquisita dell’anemia emolitica a cellule a sperone si presenta in una piccola frazione di cirrotici post – etilici. È una patologia estremamente grave. Di solito, la splenectomia risolve il problema perché riduce l’emolisi, tuttavia, nel cirrotico la splenectomia non è indicata, sembra al contrario aggravare il quadro patologico. Pertanto, se la causa della cirrosi è l’abuso di alcol, si può ridurne l’assunzione e constatare in certi casi un netto miglioramento, la terapia più indicata resta comunque il trapianto di fegato, se possibile.Una caratteristica singolare di questa forma di anemia è che, essendo connessa ad un alterato turn-over dei lipidi di membrana, coinvolge anche gli eritrociti trasfusi che modificano il loro aspetto.

 

 

Dacriocitosi

I dacriociti o “cellule – lacrima” o “cellule a goccia”, sono eritrociti di forma irregolare visibili nella mielofibrosi idiopatica e che si possono presentare, insieme ad alterazioni caratteristiche nelle talassemie e nelle anemie macro – megaloblastiche, pur non costituendone l’elemento caratteristico. Questa alterazione eritrocitaria non è connessa all’emolisi, viene trattata per fornire un quadro più ampio di alterazioni morfologiche dei globuli rossi.
Non si conosce il meccanismo alla base dell’alterazione. Probabilmente questo aspetto “a goccia” è dovuto al tentativo dell’eritrocita con un’anormale rigidità di membrana di estrudere organuli. accompagna condizioni di diseritropoiesi come la mielofibrosi idiopatica. La diagnosi di mielofibrosi idiopatica si basa non solo sulla morfologia del globulo rosso, ma anche sulla rigidità di membrana. In uno striscio di sangue di un soggetto con mielofibrosi idiopatica possono essere presenti elementi immaturi della serie granulocitaria, ellissociti, eritroblasti e schistociti.