Anemia emolitica

ANEMIE EMOLITICHE DA DIFETTO ENZIMATICO

Si tratta di anemie legate ad alterazioni metaboliche degli eritrociti. Le principali sono legate a deficit degli enzimi glucosio – 6 – fosfato deidrogenasi (G6PD) e piruvato – chinasi (PK). Questi due enzimi proteggono le cellule dai danni ossidativi, perciò la loro carenza espone i globuli rossi ai danni da ossidazione, spesso legati all’utilizzo di certi tipi di farmaci. Il problema è che quando vi è un difetto enzimatico si riduce la vita media di un globulo rosso. Le anemie da difetto enzimatico possono presentarsi in diverse forme, certe anche molto rare, quelle rare si conclamano molte volte con una elevata sensibilità ai farmaci o alimenti con elevato potere ossidativo, come le fave, per cui la loro assunzione è spesso seguita da una crisi emolitica.

Per quanto riguarda il difetto di G6PD, la forma più frequente rispetto al difetto di PK, esistono due varianti normali dell’enzima: G6PD di tipo B, che è più comune e G6PD di tipo A, che è più frequente nelle popolazioni africane. Vi sono anche molte altre varianti più rare dell’enzima, con attività normale o ridotta. Essendo migliorate le metodiche di studio, si è visto che ci sono alterazioni molto diverse a carico di tutte queste varianti dell’enzima. In ogni caso, le varianti mutate che si osservano più frequentemente da noi sono: la G6PD A – ed il “tipo mediterraneo”, che codificano per un enzima meno efficiente e ridotto quantitativamente. La carenza di G6PD crea il cosiddetto favismo. Il gene codificante per la G6PD si trova sul cromosoma X. E’ una malattia recessiva, legata al sesso: i maschi emizigoti possono essere sani o malati, le femmine omozigoti possono essere sane o malate, mentre le femmine eterozigoti sono portatrici. In queste condizioni, una parte dell’emoglobina diviene instabile a causa dell’ossidazione dei gruppi sulfidrilici della cisteina e il conseguente distacco dell’eme, quindi si denatura formando degli aggregati nella cellula che sono visibili con delle colorazioni particolari e sono detti corpi di Heinz. I Corpi di Heinz sono ammassi di Hb denaturata e precipitata all’interno della cellula, che rendono rigido il globulo rosso: conseguentemente il Sistema Reticolo Endoteliale (della milza, ad esempio) lo intrappola, perché lo capta come anomalo ed il globulo rosso emolizza all’interno dei capillari splenici (alcuni globuli rossi perdono il corpo di Heinz e parte della membrana e tornano in circolo).
Negli individui che presentano questo difetto, esso non si manifesta in maniera uniforme nella popolazione eritrocitaria. L’emolisi interessa per lo più le emazie maggiormente portatrici del difetto. Per questa ragione, se si dosasse l’enzima nel momento stesso dell’emolisi lo si potrebbe trovare falsamente normale o addirittura aumentato, gli eritrociti giovani hanno un contenuto enzimatico maggiore e sono più resistenti all’emolisi.

Il deficit di PK è più raro e dà alterazione morfologiche meno specifiche rispetto al precedente. Questo è un difetto autosomico recessivo. Si ha la produzione di un isoenzima qualitativamente inefficiente o quantitativamente ridotto. Il deficit di PK determina un’inefficienza della glicolisi anaerobia e la carenza di ATP. Si ha un’emolisi cronica per una ridotta sopravvivenza eritrocitaria. Nell’emolisi evocata da sostanze ossidanti, sono visibili nello striscio di sangue elementi morfologicamente caratteristici: cheratociti (detti anche bite cells o cellule “mangiucchiate”, pre – cheratociti (blister cells o “cellule a bolla”) e le cellule contratte (irregularly contracted cells), che possono essere scambiate con degli sferociti per via del loro colorito scuro, questi ultimi però hanno contorni regolari, sono circolari.

Lo striscio periferico è importante nelle anemie da difetto enzimatico, essendo un esame più rapido rispetto alla valutazione dell’enzima. Il dosaggio di un enzima in corso di emolisi può essere fuorviante perché può risultare normale o sorprendentemente aumentato, perché le emazie coinvolte nell’emolisi sono in primo luogo quelle con un difetto enzimatico più grave, specie le più vecchie, il dosaggio può essere falsato dalle cellule che hanno un minore difetto enzimatico e dai reticolociti. Quando l’indagine del vetrino ha destato un sospetto diagnostico, il paziente deve essere ritenuto a tutti gli effetti un portatore del difetto enzimatico. Esami di questo genere vengono fatti nel bambino soprattutto se si sospetta la familiarità di certe patologie, ma può accadere di diagnosticarle anche nell’adulto.

 

ANEMIE EMOLITICHE DA EMOGLOBINE INSTABILI

Un’altra situazione in cui si possono vedere i corpi di Heinz e le morfologie esaminate prima è la presenza di emoglobine instabili. Sono condizioni più rare rispetto alle altre.

Nelle Hb instabili a seconda della gravità e della percentuale di Hb instabili presenti rispetto a quelle normali, c’è spesso un minimo grado di emolisi, che in questo caso non è nemmeno scatenata da farmaci o da condizioni particolari, poiché c’è un minimo di precipitazione dell’Hb nel GR che è spontanea (pertanto, attraverso lo striscio periferico, che è fondamentale anche nella diagnosi delle Hb instabili, si può riscontrare la presenza di cellule irregolarmente contratte, macrocitosi ed a volte la piastrinopenia).

 

 

ANEMIE EMOLITICHE DA EMAZIE FRAMMENTATE (CHERATOCITI E SCHISTOCITI)

Caratterizzano l’anemia emolitica microangiopatica che accomuna due condizioni particolari, la coagulazione intravascolare disseminata (CID) e la porpora trombotica trombocitopenica (PTT), detta anche sindrome emolitico – uremica o Malattia di Moschowitz.

  • CID – La CID dipende dalla presenza di sostanze ad attività tromboplasticica o tromboplastina – simile che innescano una coagulazione intravascolare. La CID può manifestarsi in corso di infezioni, neoplasie, gravidanze particolari e, nell’ambito delle patologie strettamente ematologiche, la leucemia promielociticca LMA (M3 secondo la classificazione Franco – Americo – Britannica, FAB). In sostanza, viene innescata la cascata coagulativa nei piccoli vasi con la formazione di piccoli trombi nei vasi periferici: vengono consumati i fattori della coagulazione e le piastrine. I globuli rossi, passando per canali anfrattuosi e vasi ristretti, si frantumano e di conseguenza avviene un’anemizzazione con una piastrinopenia e il consumo di fattori della coagulazione.

In caso di CID, o sospetto di CID, per la diagnosi è bene non affidarsi alla morfologia. Nel caso in cui la diagnosi è stata fatta, la presenza o meno di frammentazione eritrocitaria non è rilevante, perché la diagnosi si effettua tramite il dosaggio del fibrinogeno e del D – dimero. Se è innescato un processo coagulativo, i fattori della coagulazione si consumano, di solito per la diagnosi si fa riferimento al fibrinogeno e al D – dimero. A questo si aggiunge la trombocitopenia (riduzione delle piastrine).

 

  • PTT – in passato venivano distinte la Sindrome emolitico – uremica relativamente al bambino e di Malattia di Moschowitz relativamente all’adulto. La Sindrome emolitico – uremica, come dice il nome, provoca una grave insufficienza renale, la Malattia di Moschowitz, invece, secondo la descrizione classica, interessa prevalentemente il microcircolo cerebrale. Nonostante ciò, i momenti patogenetici nelle due condizioni sono, se non proprio unici, certamente sovrapponibili.

Nel caso della Sindrome emolitico – uremica, la causa può essere la verocitotossina (VTEC) dell’Escherichia Coli: spesso questa condizione è preceduta da una gastro-enterite febbrile, pertanto, il bambino manifesta una gastro-enterite febbrile, poi improvvisamente si anemizza e si riempie di petecchie. Questa tossina agisce dando un danno endoteliale e innescando di conseguenza tutti i meccanismi emostatico – riparativi: formazione del tappo piastrinico, conseguente consumo di piastrine e via dicendo, fino alla frammentazione dei globuli rossi.
Un’altra causa di PTT è il difetto di ADAMTS-13, che è l’enzima clivante i multimeri del Fattore di von Willebrand. La PTT è una situazione drammatica e in questi pazienti è necessario fare diagnosi entro 12 ore, poiché prima inizia la terapia, meno grave è il quadro. Pertanto, esiste un protocollo terapeutico, a base soprattutto di plasmaferesi (per rimuovere i multimeri) e di infusione di plasma, che deve essere iniziato il più presto possibile. Nella PTT, diversamente dalla CID, non c’è di solito un consumo dei fattori della coagulazione, perciò fibrinogeno, PTT e D – dimero sono normali: c’è soprattutto un consumo di piastrine (piastrinopenia) e, in questo caso, sempre emazie frammentate.

Nella PTT è utile valutare la frammentazione delle emazie. I frammenti di emazie sono detti cheratociti e schistociti e si formano quando il globulo rosso, nell’attraversare vasi di piccolo calibro, incontra delle resistenze causate, ad esempio, dalla presenza di piccoli trombi. Non accade sempre che gli eritrociti si rompano, spesso subiscono una deformazione interna per cui l’emoglobina assume una diversa distribuzione all’interno della cellule. Per cheratocita si intende letteralmente una cellula con delle prominenze, come delle“corna”, mentre per schistocta si intende semplicemente un frammento di eritrocita.