Virus resistenti ai farmaci

Riprendendo il discorso sulle mutazioni, i virus hanno un numero assoluto di mutazioni molto elevato, perché le generazioni virali si succedono molto velocemente, ciascuna con un numero elevatissimo di individui, inoltre nei virus ad RNA si ha una frequenza di mutazioni molto più alta, dovuta all’attività di errore della RNA polimerasi, questo succede ancora di più nei virus dell’HIV per la modalità dell’enzima trascrittasi inversa di compiere la trascrizione. Vediamo quindi ora il significato di queste mutazioni, che sono importantissime sia da un punto di vista riproduttivo e filogenetico (che riguarda l’evoluzione delle diverse forme virali nel tempo) dei virus, in quanto conferiscono loro la capacità di adattarsi facilmente ai cambiamenti che si verificano nell’ospite, in particolare i cambiamenti che ci interessano nei virus sono quelli che cercano di rispondere alla risposta immunitaria ed alla terapia farmacologica presente nell’ospite.

Le mutazioni che portano una resistenza al sistema immunitario

Se un virus ha un’alta frequenza di mutazioni, queste interesseranno anche le proteine che vengono riconosciute dal sistema immunitario e contro cui il sistema immunitario elabora la risposta, che viene quindi a rappresentare una barriera selettiva contro il virus (una mutazione che interessa una proteina antigenica porterà così il virus a sfuggire a questa barriera, ovvero alla risposta immunitaria). La variabilità antigenica è uno dei meccanismi con cui si possono instaurare le infezioni croniche, i virus responsabili d’infezioni croniche sono infatti caratterizzati da un’alta frequenza di mutazioni perché in questo modo la mutazione continua degli antigeni crea una rincorsa tra il virus ed il sistema immunitario, in cui però ha praticamente sempre la meglio il virus. Per esempio durante l’infezione di un virus dell’HIV viene montata una risposta immunitaria che è efficace nelle fasi iniziali, permettendo all’ospite di vivere per un lungo periodo in condizioni di salute, poi il virus riesce a modificare i suoi antigeni in maniera più efficace, per cui la risposta immunitaria diventa vana ed il virus riesce a replicarsi molto efficacemente. Lo stesso vale per le epatiti croniche, il virus dell’epatite B ed il virus dell’epatite C sono infatti dei virus con un’alta frequenza di mutazioni.

Le mutazioni che portano una resistenza alla terapia farmacologica

In questo caso il virus grazie ad una mutazione modifica il bersaglio del farmaco, diventando sempre meno sensibile ed addirittura resistente a tale farmaco, che rappresenta anch’esso una barriera selettiva nei confronti dei virus su cui agisce. Anche questo discorso è valido per i virus responsabili dell’HIV e per i virus responsabili delle epatiti croniche.

L’HIV, come già detto, ha un’altissima frequenza di mutazioni (da 1 a 10 mutazioni possono comparire in ogni molecola di RNA virale che viene neosintetizzata), però non tutte queste mutazioni hanno lo stesso significato e la stessa capacità di fissarsi nella popolazione, cioè di trasmettersi e di mantenersi, alcune mutazioni infatti possono rendere il virus o assolutamente incapace di replicarsi (negli organismi viventi queste mutazioni vengono definite “mutazioni letali”, ma nel virus è difficile applicare il concetto di vita o di morte, pertanto non si parla di mutazioni letali) o meno efficiente nella replicazione, perché qualcuno dei suoi prodotti è alterato a causa delle mutazioni, in modo da non potere svolgere correttamente la sua funzione. Una mutazione che svantaggia il virus avrà meno possibilità di essere trasmessa alla progenie, pertanto è stato introdotto il concetto di fitness, intendendo con “fitness” quanto il virus sia adatto a replicarsi in quell’ospite ed in quelle condizioni. Ci possono essere delle mutazioni, per esempio delle mutazioni che interessano una polimerasi, che possono portare ad un aumento della capacità replicativa del virus in quelle condizioni, e quindi ad un aumento della fitness del virus. In questo caso la popolazione virale con la mutazione è avvantaggiata rispetto a tutte le altre, per cui tende a diventare la “quasi-specie” predominante, così la mutazione si fissa nella popolazione. In altri casi possiamo avere delle mutazioni che non alterano la capacità replicativa del virus, quindi lasciano intatta la fitness. Infine alcune mutazioni possono portare ad una diminuzione della fitness, perché il virus si replica meno efficacemente, in questo caso il virus sarà svantaggiato e la mutazione non si ritroverà nella popolazione, in quanto prevarranno le “quasi specie” che non hanno questa mutazione.

Questo discorso è importante soprattutto in relazione alla resistenza ai farmaci, infatti una mutazione che porta una resistenza ad un farmaco può anche alterare la fitness. Esistono cioè delle mutazioni che sono accompagnate da una diminuzione della fitness, il virus è avvantaggiato rispetto ad altre popolazioni virali grazie all’acquisizione di questa mutazione, perché è divenuto resistente al farmaco, ma è più lento nella replicazione, indipendentemente dal farmaco. Ciò significa che la mutazione permane nella popolazione solo finchè c’è l’agente selezionante (il farmaco), permettendo alla popolazione con la mutazione di replicarsi, mentre gli altri virus non sono in grado di farlo. Nel momento in cui togliamo il farmaco, questa popolazione virale non ha più nessun vantaggio rispetta alle altre popolazioni virali, risulta anzi svantaggiata a causa della lentezza che ha nella replicazione. Quindi una mutazione che porta una resistenza ad un farmaco, ma con una diminuzione della fitness, non si fissa nella popolazione, dopo un certo tempo dalla sospensione del farmaco il paziente torna ad essere sensibile a tale farmaco, che può quindi essere reintrodotto nella terapia perché prevalgono le popolazioni senza la mutazione, che conferirebbe a loro la resistenza al farmaco, quindi non sono resistenti. Nel caso in cui invece la mutazione sia accompagnata da un aumento della fitness, la situazione è molto più grave, perché il virus non solo resiste al farmaco, ma si replica anche più efficacemente dei virus non mutati. Tende quindi a diventare il virus prevalente, ed anche sospendendo il farmaco questa mutazione permane, perché conferisce un vantaggio nella replicazione rispetto alle altre popolazioni virali. È importante quindi verificare nel paziente che non sia insorta una mutazione di questo tipo, perché il virus non tornerà mai più ad essere sensibile al farmaco, in quanto la mutazione tende a permanere nella popolazione.