Virus di Epstein-Barr, HHV-6, HHV-7 e HHV-8

È dotato di un notevole potere oncogeno, inoltre ha un genoma intermedio tra gli herpes simplex ed il CMV, di circa 150-180 paia di kilobasi. Si replica esclusivamente nei linfociti B che vengono trasformati dal virus, i linfociti B sono anche la sede di latenza del virus. 
Il virus è però in grado di infettare anche le cellule epiteliali, soprattutto a livello dell’orofaringe: il virus entra a livello dell’epitelio respiratorio e delle cellule linfatiche dell’orofaringe, da qui va poi ad infettare i linfociti B. La modalità di trasmissione è soprattutto aerea.

L’infezione è estremamente diffusa come quella di tutti gli altri herpes virus, l’80-90 % della popolazione ha il virus in forma latente. Se si verifica nella prima infanzia l’infezione è asintomatica od associata a forme febbrili similinfluenzali, se invece è contratta in età adolescenziale o post-adolescenziale è associata ad una mononucleosi infettiva, che è una faringolaringite con la formazione di placche bianche, un infiltrato infiammatorio purulento, un ingrossamento dei linfonodi cervicali e la comparsa nel sangue di linfociti atipici molto più grandi del normale, con un aspetto particolare del nucleo, che sono patognomonici dell’infezione e da cui deriva il nome della patologia. Questa situazione si può complicare con un’epatosplenomegalia, che può arrivare ad un’epatite, un’altra caratteristica è la prostrazione fisica marcata, protratta anche per mesi.
Anche il EBV è neurotropo, quindi può dare delle encefaliti, delle meningoencefaliti e soprattutto la sindrome di Guillen-Barrè, che è una neurite che può interessare vari distretti, è estremamente dolorosa e può rendere il paziente incapace di deambulare, solitamente però è transitoria.

Il virus durante la latenza non è completamente inattivo, i linfociti B infettati latentemente infatti esprimono varie proteine, ad esempio alcune proteine di membrana o nucleari, come gli antigeni chiamati EBNA (EB nuclear antigen), che sono antigeni che si trovano appunto nel nucleo dei linfociti infettati latentemente. Quando invece il virus si riattiva produce una serie di proteine di antigeni che vengono espressi in tempi diversi, quindi la loro espressione e soprattutto la ricerca degli anticorpi contro i diversi antigeni è estremamente importante dal punto di vista diagnostico, quindi inizialmente abbiamo la produzione di EA, cioè EB antigen, dopo di che le cellule esprimono gli antigeni capsidici, ed infine si ha l’espressione delle proteine dell’envelope.

Per distinguere la mononucleosi infettiva da EB rispetto ad una sindrome similmononucleosica è estremamente importante la ricerca di anticorpi eterofili con la reazione di Paul-Bunnel-Davidson: i linfociti B producono altissimi livelli di anticorpi aspecifici, definiti appunto eterofili perché non sono specificamente diretti contro il virus.

Il virus EBV è anche associato ad una patologia tumorale, abbiamo visto in alcune aree geografiche un’associazione con alcuni tipi di tumore:

  • il linfoma di Burkitt in Africa
  • il carcinoma nasofaringeo in estremo oriente
  • nelle nostre aree sono soprattutto linfomi non Hodgkin ed i linfomi cerebrali nei pazienti immunodepressi (è una complicanza piuttosto comune in corso di AIDS)

 

HHV-6

Il HHV6 è un β-herpesvirus, quindi con un ciclo replicativo piuttosto lento, ha un tropismo in vitro limitato ai linfociti T, in vivo oltre ai linfociti T è in grado di infettare i monociti-macrofagi e di solito si verifica nei linfociti T l’infezione acuta con una replicazione, mentre nei monociti macrofagi si instaura la latenza, il virus rimane però latente anche nel fegato, nel sistema nervoso centrale e nelle ghiandole salivari. Come per il CMV, la latenza nelle ghiandole salivari ovviamente favorisce notevolmente la diffusione del virus.
Entro i 2 anni di vita il 70-80 % dei bambini ha avuto l’infezione, quindi ha una circolazione ampia.

L’infezione primaria da HHV6 è solitamente asintomatica, oppure associata ad una malattia esantematica: l’exantema subitum, o roseola infantum, che è la cosiddetta sesta malattia. Quest’ultima è caratterizzata da una febbre molto alta (40-41 gradi), spesso associata a convulsioni (il HHV6 è uno dei virus più frequentemente associati alle convulsioni in età pediatrica) e dopo 3 giorni di febbre si ha la remissione della febbre con la comparsa di un esantema maculo-papulare. L’infezione può essere complicata nel bambino quasi sempre da un interessamento epatico, con un’epatomegalia (che a volte può evolvere in una vera e propria epatite) ed essendo il virus altamente neurotropo spesso si hanno anche complicanze neurologiche, quindi ci possono essere delle convulsioni febbrili, ma anche delle meningiti e delle encefaliti.
Tutto il sistema reticolo-endoteliale conterrà dei monociti-macrofagi contenenti il virus in forma latente, ed il virus può riattivarsi: nel paziente immunocompetente la maggior parte delle riattivazioni sarà asintomatica, è però molto importante monitorare il virus nei pazienti immunodepressi o trapiantati. Il suo recettore è il CD46-α, che è una molecola ubiquitaria, quindi le riattivazioni possono interessare molti distretti, le più pericolose sono sul sistema nervoso centrale con le encefaliti o sul polmone con le polmoniti.
Sembra anche che HHV6 abbia un ruolo nella sclerosi multipla (è un ruolo ancora discusso), infatti il virus è in grado di infettare gli oligodendrociti, che sono le cellule coinvolte nel processo patogenetico della sclerosi multipla, ci sono molti dati a favore del fatto che HHV6 possa avere se non un ruolo causale, un ruolo comunque nel peggiorare la patogenesi di questa malattia.

 

HHV-7

Venne isolato qualche anno dopo HHV-6, è il cosiddetto virus in cerca di patologia perché tuttora non è stato associato ad alcuna patologia, sembra che possa essere coinvolto in malattie esantematiche dell’infanzia simili all’exantema subitum.

 

HHV-8

È l’ultimo herpes virus ad esser stato scoperto, è un γ-herpesvirus. Il HHV-8 è B-linfotropo. Il HHV-8 è associato al sarcoma di Kaposi (soprattutto nei pazienti con un’infezione da HIV), ma anche ad altre patologie linfoproliferative rare dei linfociti B, tipo la malattia di Castleman ed il linfoma a cellule B delle cavità corporee (body cavity based B cell lymphoma).
Ha una circolazione molto inferiore a tutti gli altri herpesvirus (anche degli herpes virus di tipo II) e le varie regioni del mondo hanno una percentuale di positività per il HHV8 che varia da zona a zona: l’Europa centro-settentrionale e l’America settentrionale hanno unA bassissima prevalenza di infezione da HHV8 (1-5 %), nel bacino del Mediterraneo la prevalenza è intermedia, al 5-10-15 %, nelle regioni settentrionali italiane la prevalenza è minore del 5 %, in Sicilia, Sardegna e Puglia invece la prevalenza è altissima, si arriva anche al 20-30 %, infine anche in Africa la prevalenza è altissima, si parla del 40-50 %. L ’epidemiologia di questo virus è comunque abbastanza strana, in effetti anche in Emilia Romagna vi sono zone, come la bassa modenese, la zona del Po e la provincia di Ferrara, in cui la prevalenza è intorno al 15-20 %, mentre per il resto della Pianura Padana si ha meno del 5 % di prevalenza per il virus HHV8: i meccanismi di questa strana epidemiologia non sono conosciuti.

Le modalità di trasmissione del HHV8 non sono completamente chiare, sicuramente c’è una trasmissione sessuale che probabilmente spiega l’alta prevalenza in Africa. Il HHV8 è associato alla forma di sarcoma di Kaposi, associato ad un’infezione da HIV, infatti prima dell’epidemia da HIV questo tumore era estremamente raro, presente solo negli immunodepressi, od in soggetti molto anziani di alcune etnie. Tra l’altro il sarcoma di Kaposi non è associato strettamente al numero di linfociti T CD4, cioè può comparire anche in pazienti con valori di CD4 abbastanza elevati, cioè maggiori di 300-400 cellule/mm3 di sangue.
Il sarcoma di Kaposi è un tumore cutaneo causato dalla proliferazione dei capillari, questo virus ha numerosi geni che codificano per le citochine ma anche per dei protoncogeni ed ha una notevole attività proangiogenica, quindi anche in vitro si vede che infettando cellule endoteliali con il HHV8, queste si assemblano a formare delle strutture simili a capillari sanguigni.
Le prime lesioni del sarcoma di Kaposi iniziano a livello delle mucose del volto, quindi soprattutto nel cavo orale e nella congiuntiva, poi si estendono al resto del corpo.