Tumori associati ai virus HSV-2 e HHV-8

Il virus di Epstein-Barr (EBV) nei pazienti immunodepressi è associato al linfoma cerebrale e ad altre neoplasie quali il linfoma di Hodgkin e il carcinoma gastrico.

HSV-2 e CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA

Herpes Simplex 2, cioè herpes genitale, provoca una manifestazione erpetica a livello delle mucose genitali del tutto simile all’herpes labiale, quindi ci sono delle vescicolette ripiene di liquido ricco di virus che si trasmettono quasi esclusivamente per rapporto sessuale. Il virus poi, analogamente a quello che fa l’herpes labiale, che dalla mucosa orale risale lungo le terminazioni sensitive e va a dare latenza nel ganglio del trigemino, si localizza nella fase di latenza nei gangli sensitivi lombo-sacrali e da qui si può poi riattivare similmente all’herpes simplex 1.

L’Herpes Simplex 2 è stato associato al carcinoma della cervice uterina però i dati a favore di questa ipotesi non sono così abbondanti e probanti come per HPV1, oltretutto i dati sono di tipo epidemiologico, si parte da quello per passare ad altri tipi di indagine.

Ciò che si osserva è che le categorie a rischio per il carcinoma della cervice uterina sono anche quelle categorie di persone maggiormente esposte all’ Herpes Simplex 2, quindi donne che hanno iniziato un’attività sessuale precocemente, molto intensa e promiscua con elevato numero di parti,etc…

Da un punto di vista epidemiologico si è anche osservato che donne con carcinoma della cervice uterina mostravano una percentuale di positività agli anticorpi per l’HSV-2 più alta, indicando una maggiore esposizione ad esso, e anche titoli anticorpali più elevati il che indica una continua stimolazione antigenica. Ci sono poi dati di biologia molecolare, ad esempio il virus è in grado di trasformare diversi tipi di cellule, quali le cellule di roditori, che vengono modificati per infezione virale, ma anche solo per transfezione con il DNA o addirittura con alcuni frammenti del DNA virale.

Inoltre l’antigene virale del DNA virale viene ritrovato nelle cellule tumorali. Tuttavia, a differenza del Papilloma virus che viene ritrovato in una percentuale di casi molto alta, anche se come abbiamo detto non è l’unico che da l’insorgenza del tumore, in realtà il DNA di HSV-2 viene ritrovato in una percentuale di casi molto bassa per questo vi dicevo che i dati non sono così univoci come per HPV1.

E’ stata fatta una ipotesi sul meccanismo di trasformazione che spiegherebbe perché il DNA del virus non si troverebbe così frequentemente nelle cellule tumorali: il cosiddetto meccanismo “hit and run” cioè colpisci e scappa. Secondo questo meccanismo in realtà, a differenza di quello che avviene per HPV, in cui è richiesta la presenza continua del DNA virale per l’espressione di E6 ed E7, ci sarebbe un’azione al momento dell’infezione sufficiente a portare al processo di trasformazione che poi porta all’oncogenesi.

Cioè si ritiene che:

1) Secondo una prima ipotesi siano delle piccolissime sequenze di DNA virale che si integrano e funzionano da enhancer e promoter per protoncogeni cellulari, ma non è il virus che ha un suo oncogene, anche se in realtà ha una serie di proteine oncogeniche, è l’integrazione di una piccola porzione del genoma, che con un meccanismo simile a quello dei retrovirus cioè di cis-attivazione, porterebbe all’attivazione dei protoncogeni cellulari.

Vediamo che più è piccola la porzione del genoma che rimane integrata più è difficile trovarla, nel senso che se nella cellula è presente tutto il genoma bene o male qualsiasi sonda che usiamo troverà questo genoma, se invece rimane un frammento piccolo di pochi nucleotidi è ovvio che sarà più difficile da trovare e sarà necessario usare una sonda specifica per questo frammento che non è conosciuto quale sia.

2) Un’altra strategia che possa spiegare il meccanismo hit and run è il fatto che proteine virali o il DNA stesso integrandosi abbia un’azione mutagena, che non è una variazione dell’espressione del protoncogene determinata dal virus, ma è proprio un’azione mutagena diretta, cioè insorgono mutazioni in regioni chiave per il controllo della replicazione cellulare.

Il ruolo di HSV-2 è più dubbio, sicuramente rappresenta un cofattore nell’oncogenesi del carcinoma della cervice uterina, avevamo visto parlando di HPV come i cofattori siano estremamente importanti, avevamo parlato del fumo di sigaretta, alimentazione, sistema immunitario, predisposizione genetica, ma avevamo detto anche esposizione ad altre infezioni veneree e quella con Herpes Simplex è sicuramente una delle più importanti cioè i due virus potrebbero cooperare nel processo di carcinogenesi.

HHV-8 e SARCOMA DI KAPOSI

Un altro herpesvirus oncogeno estremamente importante è l’herpes virus umano 8 (HHV-8). Gli ultimi tre herpesvirus scoperti hanno semplicemente un numero quindi HHV-6, HHV-7 e HHV-8. Si possono osservare delle masse rosso scuro abbastanza definite. L’HHV-8 è l’ultimo herpes virus scoperto negli anni ’90 ed è stato scoperto nelle cellule di un particolare tipo di tumore, il sarcoma di Kaposi, per cui inizialmente fu chiamato herpes virus associato al sarcoma di Kaposi. Il sarcoma di Kaposi è un tumore dei vasi sanguigni, ci sono neoformazioni vascolari quindi processi di angiogenesi tumorale multicellule in cui si possono colonizzare più distretti. Solitamente parte dalle mucose, congiuntiva, mucosa del cavo orale per poi distribuirsi anche ad altri distretti corporei, dove l’intero corpo viene coperto da queste neoformazioni in cui si osserva la proliferazione di cellule endoteliali, cellule mesenchimali, formazione di vasi sanguigni estremamente ricchi di cellule particolari tipiche di questo tumore che si chiamano spindle cells, cellule affusolate infettate e trasformate dal virus. Attorno alla neoformazione si può osservare un’intensa area infiammatoria molto arrossata per la caratteristica della fortissima infiltrazione di cellule infiammatorie richiamate dal virus.

Il sarcoma di Kaposi fino a prima dell’epidemia di AIDS era un tumore estremamente raro, ora sappiamo che ne esistono 4 forme:

  • CLASSICA: estremamente rara soprattutto nelle popolazioni ebraiche o dell’area mediterranea, si riscontra nei soggetti molto anziani;
  • AFRICANA: un po’ più diffusa rispetto alla prima, Africa centrale;
  • IATROGENA: tipica di soggetti immunodepressi per immunodepressione non legata ad     HIV;
  • EPIDEMICA: incidenza molto aumentata dopo la diffusione dell’AIDS. Questa è stata una delle due patologie che agli inizi degli anni ’80 ha fatto capire che stava accadendo qualcosa. Infatti la CDC         ( Center for Disease Control and Prevention) di Atlanta rilevò un aumento anomalo di casi di sarcoma di Kaposi legato ad una malattia estremamente rara quale la polmonite fungina da Pneumocystis carinii. Entrambe queste patologie erano fino a quel momento rarissime e poi comparvero con un andamento tipicamente epidemico, quindi si riscontrarono casi correlabili tra loro, che si presentavano solo negli immunodepressi. Si cominciò quindi a pensare che dovesse esserci un agente causale immunodepressivo comune alla base di esse, che si scoprì essere l’AIDS.

Il virus infetta le cellule degli endoteli e, a parte una fase iniziale in cui si ha la replicazione virale quindi un ciclo litico, il virus stabilisce una forma di latenza e solo in una piccolissima percentuale di cellule è attivo il ciclo litico. Oltre a infettare le cellule endoteliali un altro bersaglio importante sono i linfociti B, infatti, oltre al sarcoma di Kaposi, il virus è associato ad altre forme proliferative sia benigne che maligne, che sono appunto linfomi delle cellule B. Una caratteristica tipica di HHV-8 è la pirateria molecolare, cioè se noi andiamo a fare l’analisi dei geni di questo virus troviamo che ci sono oltre 50-60 geni che sono analoghi virali di geni cellulari. Questo significa che il virus nel corso della sua filogenesi ha “rubato” questi geni alle cellule infettate e molti di questi sono geni di citochine, parliamo di virochine o analoghi virali di citochine cellulari, e anche protoncogeni cellulari, che a questo punto sono diventati oncogeni virali. Grazie a questi geni il virus è in grado di trasformare le cellule, per esempio ha un alto numero di geni che sono antiapoptotici, quindi bloccano l’apoptosi nelle cellule, vi sono poi citochine con azione sulle cellule endoteliali che inducono in esse la proliferazione. Però una cosa estremamente importante è il fatto che il virus di per sé non è in grado -da qui l’importanza dell’immunodepressione nell’insorgenza del tumore- di determinare lo sviluppo del tumore. Sono infatti necessari alcuni cofattori, come lo stato di immunodepressione iatrogena nelle persone non affette da HIV, l’età anziana associata comunque all’indebolimento delle difese immunitarie, mentre negli individui affetti da HIV l’aspetto importante è l’azione della proteina Tat, cioè uno dei 6 geni aggiuntivi di HIV con un importantissimo ruolo regolatorio sulla trascrizione virale, e che a sua volta ha un’azione sulle cellule endoteliali e su una serie di altre promoter di trascrizione cellulare di proteine importanti nell’adesione delle cellule a un determinato substrato promuovendone la trascrizione cellulare. Quindi tutti fattori importanti nello sviluppo della proliferazione vascolare e insorgenza di tumori.