Tumore associato ai virus HBV e HCV

CARCINOMA EPATICO (EPATOCARCINOMA) (HCC)

E’ uno dei 10 tumori più frequenti nella popolazione, la sua incidenza aumenta con l’età raggiungendo picchi intorno ai 40-50 anni, è più comune negli uomini che nelle donne e si è dimostrato un’associazione di esso con i virus epatitici: HBV soprattutto, ma anche HCV in minor misura. In particolare l’associazione è con l’infezione cronica da HBV, infatti, il virus dell’epatite B può dare due forme:

  • EPATITE ACUTA: risolvibile se il virus muore, però in una certa percentuale di casi (circa il 10-20%) questa epatite può cronicizzare;
  • EPATITE CRONICA: il virus non viene eliminato dalla risposta immunitaria e persiste nel fegato per tutto il resto della vita dell’ospite. Questo danno prolungato è associato con l’insorgenza dell’epatocarcinoma.

Anche in questo caso sono stati i dati epidemiologici a far osservare questa incidenza.

Nella cartina si osserva come le zone in rosso sono quelle a più alta prevalenza di individui con epatite cronica: sud est asiatico e Africa sub sahariana; quindi una maggiore incidenza di epatite cronica si associa ad una maggiore incidenza di epatocarcinoma. In effetti la maggior parte dei portatori di carcinoma sono positivi per il virus e la condizione di portatore cronico dell’antigene di superficie HbsAg determina un rischio 200 volte maggiore di sviluppare il tumore. Anche il fatto che sia un tumore più comune nei soggetti anziani è correlato a questo: è l’esposizione cronica, quindi prolungata, all’azione del virus che porta all’insorgenza dell’epatocarcinoma. Un altro aspetto importante è che in questi paesi estremamente poveri la vaccinazione contro l’epatite B ha una copertura molto bassa e la contrazione più comune dell’infezione risulta quindi essere congenita: bambini che nascono da madri con infezione cronica da HBV contraggono l’infezione al momento della nascita quando le difese immunitarie sono immature e si verifica quindi una tolleranza immunitaria, cioè l’organismo del bambino non ha una risposta contro il virus, si stabilisce un’infezione cronica che esita solitamente nel tumore. L’infezione cronica da virus epatici può portare o a cirrosi epatica, tessuto epatico sostituito da collagene, tessuto fibroso, o epatocarcinoma con forte scompenso epatico (le due cose comunque non si escludono).

MECCANISMI CHE PORTANO ALLA TRASFORMAZIONE

Ci sono due meccanismi ipotizzabili che comunque non si escludono ma collaborano:

  • MECCANISMO DIRETTO: azione trasformante del virus

Quello che si osserva nelle cellule del tumore positive al virus è che il DNA del virus è integrato nel DNA cellulare. Quando avevamo visto la replicazione di HBV non avevamo parlato di integrazione, però avevamo osservato che dopo che è avvenuta la retro trascrizione all’interno dei procapsidi, una parte dei procapsidi ritorna al nucleo e va ad amplificare il ciclo replicativo. Immaginatevi un paziente con un’infezione cronica, che quindi alberga il virus che continua a fare questo ciclo, è ovvio che possono avvenire a questo punto dei fenomeni aberranti tra cui l’integrazione di DNA.

Avevamo detto che quando un DNA, che non è previsto che si integri nel DNA cellulare, si integra subisce una volta integrato un forte riarrangiamento, delle fortissime delezioni che consentono a questo DNA di integrarsi. E’quello che succede per HBV: quando viene ritrovato integrato in realtà non c’è tutto il dna, ma solo una piccola parte e quello che solitamente rimane è il gene X.

Il gene X è una proteina transattivante, che promuove la trascrizione di tutti i geni virali, però ha anche un’attività transattivante su geni cellulari ed è proprio l’azione su questi geni che può portare a trasformazione oncogena. Per esempio si è visto che promuove la trascrizione di protoncogeni cellulari come c-myc, c-fos, c-jun, ma ha anche un’azione antiapoptotica, cioè inibisce l’apoptosi mediata da diversi fattori come TNF, azione cruciale nella trasformazione oncogena e molto importante perché interagisce con la trasduzione di segnali attivando diversi tipi di kinasi e sequestrando p53 che è un gene oncosoppressore. In effetti si è visto che i fibroblasti di topo trasdotti con il gene X si trasformano e inoculati nell’animale determinano l’insorgenza del tumore, così come topi transgenici per il gene X sviluppano il tumore.

  • MECCANISMO INDIRETTO: non è il virus che porta direttamente alla trasformazione tumorale le cellule, ma altri meccanismi comunque legati all’infezione virale. Il fegato è un organo in grado di autorigenerarsi, l’infezione cronica del fegato, quindi la continua lisi degli epatociti, porta ad una continua replicazione degli epatociti stessi per sostituire quelli morti. Ogni volta che una popolazione cellulare è indotta ad una proliferazione intensa ed anomala tutti i meccanismi che alterano il DNA sono facilitati e questi errori genetici potrebbero sommarsi all’azione oncogena del gene X.

Probabilmente i due meccanismi possono coesistere.

Probabilmente questo è il meccanismo legato alla trasformazione ad HCV, virus a RNA dell’epatite C. Noi avevamo detto che i virus oncogeni a RNA sono solo i retrovirus, perché hanno la fase a DNA che quindi può andare ad interagire con il DNA della cellula. Per HCV si va oltre il 50% di casi di infezione cronica e anche questa si associa a cirrosi e ad epatocarcinoma. I meccanismi di trasformazione di HCV sono quindi più probabilmente questi meccanismi indiretti cioè l’induzione di una proliferazione continua con formazione di questi cloni trasformanti che diventano poi la popolazione cellulare prevalente.