Terapia antiretrovirale, Foscarnet e Oseltamivir

HAART (o terapia antiretrovirale altamente attiva): sono dei farmaci attivi che hanno completamente cambiato l’approccio al virus del HIV. Questa terapia è in grado di bloccare la progressione dell’infezione, quindi il passaggio dal virus HIV all’AIDS, resta così un’infezione cronica ma asintomatica, migliorando notevolmente la vita dei soggetti infettati. Non è una cura nel senso latino del termine, cioè non elimina il virus, ma semplicemente ne blocca la replicazione, non ha alcuna attività quindi nei confronti del virus latente e si è visto che soprattutto a livello dei linfonodi c’è una percentuale di linfociti (per quanto riguarda i linfociti T non attivati) che albergano il virus in forma latente. Queste cellule possono però essere attivate ed avvenuto ciò il virus può ricominciare a replicarsi: rappresentano quindi la sorgente infettiva quando la terapia viene sospesa.

Attualmente in Italia sono stati approvati 26 farmaci suddivisi in classi: abbiamo tre classi storiche di farmaci a cui se ne sono aggiunti di nuovi che utilizzano delle strategie diverse d’azione. Le tre principali classi sono gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e gli inibitori della proteasi. La terapia HART è una terapia combinata: in ogni protocollo terapeutico ci devono essere sempre tre molecole diverse appartenenti perlomeno a due classi farmacologiche diverse e di queste una deve essere sempre un inibitore nucleotidico.

  • Analoghi nucleosidici: sono i primi farmaci che sono stati messi a punto ed erano preesistenti alla comparsa del HIV, erano stati infatti sperimentati come farmaci antitumorali ma poi si vide che erano troppo tossici per l’organismo, ma che erano dei forti inibitori della trascrittasi inversa. Agiscono con un meccanismo di inibizione competitiva, cioè legano la trascrittasi inversa nel sito catalitico dell’enzima dove viene normalmente legato il nucleotide e rendono l’enzima indisponibile ai nucleotidi normali
  • Inibitori non nucleosidici: sono molti meno rispetto agli inibitori nucleosidici, ma uno di questi, l’Efavirenz, è uno degli inibitori più potenti del virus del HIV. Sono delle molecole che da un punto di vista chimico non hanno niente a che vedere con i nucleosidi e non legano l’enzima nel sito catalitico, ma in una tasca idrofobica vicina al sito catalitico, determinando una distorsione della molecola e del sito catalitico stesso, che quindi non è più in grado di legare i nucleotidi. Il problema principale di questi farmaci è che hanno una soglia genetica (è il numero di mutazioni che rendono il virus insensibile al farmaco) molto bassa ed in alcuni casi basta una singola mutazione del gene della trascrittasi inversa per rendere il virus insensibile: la somministrazione di questo farmaco da solo diventa inutile in pochissimo tempo
  • Inibitori della proteasi: l’enzima proteasi è un prodotto del gene Pol e serve a tagliare le poliproteine prodotte durante la fase di traduzione degli mRNA. Il processo di gemmazione del virus dalla membrana citoplasmatica inizia quando è ancora presente la poliproteina Gag-Pol che prende contatto da una parte con le proteine dell’envelope, e dall’altra con il RNA virale. Durante il processo di fuoriuscita del virus dalla cellula la porzione di questa poliproteina che corrisponde alla proteasi taglia mediante un autoclivaggio la poliproteina, determinando la formazione della matrice e del capside. Inibire questo enzima determina la formazione di particelle virali immature, che gemmano ma al cui interno non è avvenuto il processo di maturazione, non si sono formati nè il capside né la la matrice. Dal punto di vista chimico non sono degli amminoacidi, però in una porzione della molecola simulano la struttura del sito di taglio dell’enzima che si trova sulla poliproteina, c’è quindi una competizione (si parla di inibizione competitiva) tra il substrato naturale ed il farmaco, infatti se il farmaco è in concentrazione maggiore sarà questo ad essere legato all’enzima. Questi farmaci sono caratterizzati dall’avere una soglia genetica abbastanza alta e ciò ha permesso di fare delle terapie combinate piuttosto efficaci.

Più recentemente sono stati messi a punto degli altri farmaci che utilizzano delle strategie diverse, questo è importante perché da una parte permettono un’ampia gamma di combinazioni farmacologiche e dall’altra innalzano notevolmente la soglia genetica: tutti i farmaci delle tre classi determinano infatti una pressione selettiva su uno stesso gene, in quanto sia la trascrittasi inversa che la proteasi sono prodotti del gene Pol, si selezionano così dei ceppi resistenti con facilità. Alcuni di questi nuovi farmaci hanno dei bersagli diversi, quindi la pressione selettiva coinvolge più geni e questo rappresenta un vantaggio soprattutto dal punto di vista delle mutazioni crociate in quanto, per le molecole che abbiamo visto prima, un virus che crea una resistenza ad un farmaco risulta resistente anche agli altri della stessa classe, riducendo il numero di molecole disponibili. Alcuni di questi farmaci inibiscono l’ingresso del virus nella cellula e hanno due meccanismi d’azione:

  • Enfuvirtide è una molecola analoga al gp41, che è la proteina di fusione del HIV. Interagendo con gp41 blocca il processo di fusione dell’envelope virale con la membrana cellulare. Presenta però una serie di problemi, quindi non è molto utilizzata: innanzitutto è somministrato tramite delle iniezioni sottocutanee, per cui ha un’emivita abbastanza breve, è quindi da somministrare ogni 12 ore e questo limita abbastanza la qualità della vita dei pazienti. In più a lungo andare provoca delle reazioni allergiche a livello cutaneo e spesso seleziona dei mutanti che utilizzano delle vie alternative d’ingresso. È utilizzato sono nei pazienti che sono andati incontro al fallimento terapeutico di tutte le altre classi di farmaci.
  • Maraviroc che è un inibitore del corecettore CCR5 ed impedisce l’interazione tra la proteina gp120 ed il CCR5, con il vantaggio che non determina la perdita di funzionalità di questo corecettore, che è estremamente importante. Inoltre non determina la selezione di geni che utilizzano dei corecettori diversi: il virus HIV infatti può utilizzare anche altri corecettori, ma il CCR5 è il preferito, circa 85 % dei ceppi di HIV sono in grado di utilizzare solo questa via d’ingresso. È richiesto prima di iniziare la terapia un test per valutare il tipo di ceppo che infetta il paziente.
  • Raltegravir è l’ultimo farmaco che è stato introdotto ed è un inibitore dell’integrasi, inibisce i processi di integrazione del cDNA con il DNA. Questa molecola si è dimostrata estremamente efficace perché insieme all’Efavirenz, è il più potente inibitore della replicazione del HIV e non ha particolari problemi di tossicità: ha infatti un bassissimo impatto nei confronti del metabolismo lipidico, viene metabolizzato a livello epatico da un isoenzima della citocromo P450. Attualmente ci sono varie molecole della stessa categoria in fase 3 di sperimentazione che dovrebbero essere approvate nel giro di pochissimo tempo.

Queste terapie offrono l’enorme possibilità di allungare notevolmente la vita ai malati, oggi il problema infatti non è più quello di controllare il virus del HIV, ma di curare i danni causati dai farmaci somministrati. I fastidi più comuni a breve termine col tempo tendono ad attenuarsi ed interessano l’apparato digerente: possiamo avere la nausea, il vomito e la diarrea, si osservano anche dei rush cutanei ed alcune molecole possono anche dare dei disturbi neurologici abbastanza pesanti (come l’efavirenz). I problemi più importanti sono quelli che si presentano a lungo termine, infatti, essendo molti di questi farmaci degli inibitori della trascrittasi inversa, in misura più o meno maggiore interagiscono anche con la DNA polimerasi cellulare e questo è visibile soprattutto a livello del midollo osseo dove inducono una mielosoppressione. Estremamente importanti sono gli effetti metabolici: molti di questi farmaci sono diabetologi ed, in questo caso, ad una malattia cronica come il HIV si somma un’altra malattia cronica come il diabete. Per quello che riguarda il metabolismo lipidico danno un’ipertrigliceremia ed un’ipercolesterolemia, quindi c’è un aumento del rischio cardiovascolare. Anche il HIV a carico di questo sistema, anche nella fase asintomatica, ha un importante azione pro-infiammatoria che si esercita a livello degli endotelio dei vasi. C’è poi da aggiungere che soprattutto gli inibitori della proteasi, portano ad una lipodistrofia, in cui si ha una ridistribuzione del grasso corporeo: possiamo avere una lipoatrofia a livello del volto e degli arti, soprattutto per quelli inferiori, e dei glutei, inoltre ci può essere un lipoaccumulo in altri distretti, a livello della nuca (con la caratteristica gotta di bisonte) ed a livello dei visceri. Questa malattia ha un forte impatto psicologico e questo ci porta a parlare dell’aderenza alla terapia: i farmaci inibiscono la replicazione virale ma possono portare a delle resistenze dovute alla comparsa di mutazioni sui geni che codificano per le proteine che sono il bersaglio terapeutico. Le mutazioni compaiono solo nel momento in cui si replica il virus, in quanto sono degli errori della trascrittasi inversa. Per evitare che si formino delle mutazioni e che il virus diventi resistente bisogna assolutamente impedirgli di replicarsi (si può replicare anche a bassa frequenza), quindi è necessario che i farmaci siano sempre ad una concentrazione efficace per bloccarne la replicazione. E’ cruciale che queste terapie vengano somministrate con la giusta modalità e tempistica. Affinchè la terapia sia efficace ci deve essere un’aderenza di almeno il 97 % alla terapia, se l’aderenza scende la percentuale di fallimenti terapeutici aumenta notevolmente. Le resistenze insorgono per il fatto che ogni individuo alberga una popolazione mista di HIV (denominate quasi specie): se una di queste presenta una mutazione che gli conferisce un vantaggio rispetto ad un farmaco, questa viene selezionata e nel giro di qualche tempo diventa la quasi specie dominante e la terapia a questo punto è inutile, è per questo motivo che l’unica terapia efficace è una terapia combinata. Mediamente le terapie utilizzate adesso vengono utilizzate per 4-5 o anche più anni prima che il virus abbia accumulato il numero necessario di mutazioni per poter resistere a tutti i farmaci del protocollo terapeutico. Un altro grosso problema da tenere ben presente è che su 35 milioni di infettati al mondo dal virus del HIV, circa 25 milioni si trovano nei paesi del terzo mondo, soprattutto nell’africa sub-sahariana, in estremo oriente, nell’Europa dell’est ed in Sudamerica: la terapia contro il HIV mediamente costa circa 1000-2000 euro al mese ed attualmente non tutti posso accedere alle cure.

FOSCARNET: sono degli inibitori non analoghi nucleosidici degli herpes virus. Sono delle molecole derivate dall’acido fosfonacetico, sono dei pirofosfati organici che non legano la DNA polimerasi nel sito catalitico, ma interagiscono nel legame tra un fosfato di un nucleotide e quello successivo. Sono dei potenti inibitori degli herpes virus e sono il secondo farmaco di scelta nelle infezioni erpetiche gravi. I farmaci di prima scelta sono il vanciclovir ed il valganciclovir perché sono meno tossici, il foscarnet ha degli effetti collaterali abbastanza pesanti a livello renale e sul sistema nervoso centrale, dove provoca dei disturbi neurologici abbastanza gravi.

OSELTAMIVIR – ZANAMIVIR: sono dei farmaci attivi contro i virus influenzali e ne inibiscono la fuoriuscita dalla cellula. Sono degli inibitori competitivi della neuroaminidasi: sull’envelope del virus influenzale si trovano l’emoagglutinina e la neuroaminidasi. Gemmando dalla cellula infettata, il virus passa attraverso l’acido sialico che ricopre la cellula, così l’emoagglutinina, che è l’antirecettore, lega immediatamente l’acido sialico e la neuroaminidasi a questo punto lo stacca permettendo al virus di staccarsi dalla membrana cellulare. Questi due farmaci si legano all’enzima nel sito catalitico al posto dell’acido sialico. Sono attivi nei confronti dei virus influenzali di tipo A e B e rispetto all’amantadina hanno una minore capacità di selezionare i ceppi resistenti. Anche questi farmaci sono molto più attivi se sono somministrati prima dell’infezione, ma anche se vengono somministrati fino a 48 ore dopo il contagio determinano una forte riduzione della sintomatologia. Lo zanamivir viene somministrato tramite l’aerosol e l’oseltamivir per via orale.