Risposta immunitaria ai virus

L’effetto citopatico e l’immunopatogenesi

Tutti questi meccanismi che abbiamo visto fino ad ora provocano i cosiddetti danni diretti alla cellula. Nella coltura in vitro, attraverso l’utilizzo del microscopio ottico, questi rappresentano l’unico modo per poter osservare l’azione delle particelle virali sulle cellule in coltura, andando appunto a vedere i cambiamenti morfologici e strutturali di queste. Tali danni provocati dai virus alle cellule in coltura sono raggruppati sotto il termine di effetto citopatico. L’effetto citopatico ovviamente avviene anche “in vivo” nelle cellule dell’organismo ospite che viene infettato.

Le malattie virali sono date dall’interazione fra questi danni diretti provocati dai virus e la risposta immunitaria che l’ospite attua per difendersi dall’attacco virale. Si può inoltre dire che il contributo che le difese dell’ospite danno alla patogenesi, è spesso maggiore del danno provocato dall’azione virale. Infatti possiamo avere dei quadri patologici molto gravi in presenza di virus che, coltivati in vitro, non dimostrano di avere una così grande azione patogenica. Spesso quindi sono le risposte immunitarie dell’ospite che causano i danni maggiori all’organismo, si parla quindi di immunopatogenesi delle infezioni virali.

Questo è abbastanza intuitivo, in quanto l’organismo per poter contenere e bloccare l’infezione virale deve necessariamente distruggere le cellule patogene. In molti casi però questa reazione si spinge oltre e coinvolge anche le cellule limitrofe che sono sane, questo ovviamente amplifica i danni.

Inoltre nel caso di una risposta immunitaria in distretti “chiusi” dell’organismo, l’accumulo di trasudato sieroso può portare ad una compressione importante dei tessuti. Quindi oltre al danno alle cellule vi è un possibile danno al tessuto provocato dall’espansione appunto della massa infiammatoria. Ciò si può riscontrare nelle infezioni del sistema nervoso centrale o a livello polmonare (dove possiamo avere gli alveoli invasi dal liquido infiammatorio).

Quindi in realtà le patologie virali che possiamo ascrivere completamente ai danni diretti sono molto poche. L’esempio più calzante è dato dalla poliomielite, provocata dai Poliovirus, che fanno parte del genere Enterovirus. Questi ultimi, come suggerisce il loro nome, infettano la mucosa intestinale e si trasmettono attraverso il circuito oro-fecale. Dagli enterociti poi il virus può prendere la via linfatica ed andare a stazionare nei motoneuroni del midollo spinale provocandone la morte tramite una lisi cellulare, o addirittura può arrivare sino al tronco cerebrale e all’encefalo. Si ha quindi una paralisi flaccida dovuta alla distruzione dei motoneuroni.

In molte malattie respiratorie si osserva una prima fase in cui la sintomatologia è riconducibile ad un’azione diretta del virus, a cui fa seguito una risposta immunitaria dell’ospite. I virus respiratori (tra cui citiamo il Rinovirus), ma anche quelli influenzali, sono fortemente citocidi e si replicano a livello dell’epitelio respiratorio. Vengono distrutte anche le cellule mucipare e soprattutto è compromessa l’azione delle ciglia che portano il muco verso l’esterno, cosicché si ha un accumulo di muco nei vari tratti dell’apparato respiratorio, che è tipico della sintomatologia delle malattie respiratorie.

Nel caso di un’infezione da Rinovirus, l’azione infiammatoria dipende essenzialmente dal fatto che il virus riconosce come recettore la molecola ICAM1 presente in grandi quantità sulla membrana delle cellule dell’epitelio respiratorio. Questa si trova anche in corrispondenza di un recettore per il LFA1, che è espresso sui linfociti B e T, sui monociti macrofagi e sui granulociti neutrofili. Quindi il legame fra il rinovirus ed il suo recettore mima quello delle cellule del sistema immunitario, provoca il rilascio di citochine da parte delle cellule epiteliali ed il richiamo di altre cellule infiammatorie, attivando così la risposta infiammatoria.

L’esempio più importante di immunopatogenesi è rappresentato dal virus della coriomeningite linfocitaria, il cui organismo ospite è rappresentato dal roditore. L’infezione avviene solitamente durante la gravidanza o appena dopo la nascita, e può anche interessare l’uomo (ovviamente in casi di igiene precaria, in cui è facile venire a contatto con le escrezioni dei roditori) con dei fenomeni febbrili, o peggio ancora con delle meningiti ed in rari casi abbiamo il decesso.

Esaminando l’azione di questo virus sul topo, si osserva che se si è infettato durante la gravidanza o poco dopo la nascita, si instaura una tolleranza immunitaria, che fa sì che il roditore possa convivere con l’infezione per tutta la sua vita. Se invece l’infezione viene procurata al topo adulto, si osserva una grave infezione del sistema nervoso centrale che porta ne porta alla morte in breve tempo, questo poiché il sistema immunitario nell’adulto è pienamente sviluppato rispetto a quello del feto o del neonato. Ciò è stato provato anche del fatto che infettando dei topi “nudi”, la cui risposta immunitaria cellulo-mediata è compromessa, la malattia non si sviluppa. Inoltre se iniettiamo nel topo adulto malato degli anticorpi monoclonali anti-linfociti CD8 (sono i linfociti T-citotossici), l’infezione si arresta. Questo indica come il danno non sia provocato solo dal virus, ma soprattutto dai linfociti CD8+ del sistema immunitario, sensibilizzati contro l’antigene specifico per questa malattia.

Questi linfociti producono in grandi quantità delle molecole che distruggono le cellule infettate, ma anche le cellule sane, ed inoltre rilasciano delle citochine che richiamano altre cellule infiammatorie, che contribuiscono quindi all’espansione del danno da immunopatogenesi ed alla fine alla morte dell’animale.

Anche nell’uomo ci sono molti esempi di malattie virali con una fase immunpatogenetica. Quello più classico è rappresentato dalle epatiti virali (di tipo A, B e C). Questi virus sono scarsamente citocidi in assenza di una risposta immunitaria dell’ospite, ma l’azione dei linfociti CD8+ provoca un rilascio di citochine apoptotiche che distruggono gli epatociti infettati, ma anche quelli normali.

Se si osserva, come spesso accade nell’epatite B, una sintomatologia molto forte, significa che la risposta immunitaria è stata altrettanto forte e quindi, anche se il danno provocato è importante, la malattia è stata comunque arrestata. Viceversa, se l’epatite è più difficile da contrastare la risposta immunitaria è minore, così come il danno da essa provocato, ma l’infezione non viene sconfitta ed è più probabile che si abbia un infezione cronica con una conseguente cirrosi epatica.

Quindi, non solo i componenti della risposta immunitaria aspecifica, ma anche di quella specifica, possono contribuire a provocare dei danni all’organismo. È facile intuire l’effetto citocida dei linfociti CD8+, ma anche per i linfociti T-helper si può fare il medesimo discorso.

Il modello sperimentale di riferimento è quello dell’encefalomielite murina di Theiler (o TMEV), molto importante in quanto ad esso si collega la sclerosi multipla, che è una malattia degenerativa del sistema nervoso centrale con un’azione demielinizzante. L’eziologia di questa malattia è tutt’ora sconosciuta, ma un utile modello di studio è appunto quello della TMEV.

Iniettando il topo con questo virus si osserva una forte degradazione della mielina ed all’esame immuno-istologico si nota un grande infiltrato infiammatorio con un’importante quantità di linfociti CD4.

Questi linfociti CD4 producono delle citochine pro-infiammatorie che richiamano i macrofagi, i quali rilasciano dei fattori come il TNF (o Tumor Necrosis Factor) o le specie reattive dell’ossigeno, che sono estremamente tossiche per la cellula.

Nell’uomo un esempio di danni causati da una risposta eccessiva dei linfociti CD4 è dato dal HSV1, che può rimanere latente nel ganglio del trigemino, per poi attivarsi e scendere lungo il nervo arrivando ad infettare anche l’occhio (l’auto-inoculazione può essere provocata anche dal contatto con le dita infette), causando la cherostomatite erpetica, che se non viene trattata può portare alla cecità. In questa malattia si osserva un’infiltrazione di linfociti CD4 soprattutto nella parte profonda dello stroma della cornea, mentre il virus si replica solo negli strati superficiali. Inoltre la massima distruzione dello stroma si nota quando la replicazione virale si è ormai fermata e ciò conferma come siano i linfociti CD4 a provocare il danno maggiore.

I danni provocati dalla risposta umorale

Anche la produzione di anticorpi nella risposta umorale contro un’infezione virale può arrecare dei danni all’organismo. Vi è un insieme di particolari malattie dette da immunocomplessi, che derivano appunto dalla formazione di grandi quantità di immunocomplessi (rappresenta l’insieme anticorpo + antigene), che possono precipitare a livello di diverse membrane e strutture, attivando così un processo infiammatorio che porta alla degradazione di esse. Questi immunocomplessi si possono trovare a vari livelli:

  • membrane sinoviali, possono portare all’artrite reumatoide
  • microcircolo dei tubuli renali, glomerulo nefrite da immunocomplessi, che provoca un’insufficienza renale
  • sistema nervoso centrale, può causare torpore, sonnolenza, o in casi gravi il coma
  • miocardio, endocarditi
  • pareti dei vasi, processi atero-sclerotici

Anche nell’epatite B, gli epatociti infettati producono grosse quantità dell’antigene S, che viene liberato in circolo. Questi si legano agli anticorpi anti-antigene S, formando questi immunocomplessi, e la loro alta concentrazione lascia libero il virus di replicarsi poiché tutti gli anticorpi vengono legati.

In alcuni casi la concentrazione di questi immunocomplessi è talmente elevata da ostruire completamente i microcircoli, attivando così i processi di coagulazione, la cosiddetta C.I.D. (o Coagulopatia Intravascolare Disseminata).

Un altro virus coinvolto nella formazione di immunocomplessi è quello della Dengue, che appartiene alla famiglia dei Flaviviridae, come anche il virus della febbre gialla, e viene trasmesso tramite la puntura di una particolare zanzara (Aedes Aegypti).

Esistono quattro sierotipi diversi di questo virus. L’infezione primaria non determina una grave patologia (abbiamo la febbre ed un ingrossamento dei linfonodi), ed il superamento dell’infezione porta alla produzione di anticorpi specifici per il primo sierotipo. Questi anticorpi possiedono un certo grado di cross-reattività, ovvero sono in grado di legare anche gli altri tre tipi del virus, senza però neutralizzarli. Perciò, in caso di una successiva infezione da parte di uno degli altri 3 tipi del virus, si formano questi immunocomplessi non neutralizzanti che vengono fagocitati dai macrofagi, che però non sono in grado di distruggerli. Al contrario i macrofagi vengono alterati e iniziano a produrre delle citochine pro-infiammatorie, tra le quali vi sono alcune che agiscono sulla permeabilità degli endoteli dei vasi, si formano così delle emorragie. La Dengue è infatti una febbre emorragica, che può portare alla morte.

I virus possono anche innescare dei meccanismi autoimmunitari come per esempio quello del mimetismo antigenico. Alcune proteine virali possono avere una struttura che mima quella delle proteine dell’ospite, quindi gli anticorpi che vanno a legare le proteine virali possono poi fare lo stesso con le proteine cellulari.

Considerando la sclerosi multipla e la sua eziologia virale, si è parlato molto del virus AKV6. Questo causa appunto delle malattie demielinizzanti ed uno dei suoi meccanismi d’azione coinvolge una proteina dell’envelope, la gp116, che ha un elevato grado di omologia con una proteina basica della mielina, quindi gli anticorpi si legano non solo a questa proteina virale ma anche a quella della mielina.

Anche il virus dell’epatite B è stato visto poter provocare una demielinizzazione, in quanto possiede una sequenza della transcrittasi inversa ha una certa omologia con la proteina basica della mielina.

Esiste un altro meccanismo determinato dall’esposizione dei cosiddetti antigeni segreganti. Sono delle strutture localizzate in alcuni distretti corporei che sono segregati rispetto al sistema immunitario, ad esempio alcune strutture dell’occhio, o del sistema nervoso centrale. Perciò in caso di un’infezione virale si determina una lesione di queste strutture, ciò scatena così una risposta infiammatoria che permette agli anticorpi di “vedere” questi antigeni nascosti.

Il virus può invece determinare l’espressione sulla superficie cellulare di antigeni che normalmente sono intracellulari e vengono associati agli antigeni virali, vengono quindi riconosciuti dal sistema immunitario.

Vi sono moltissime strutture del nostro organismo che hanno una forte omologia con le sequenze delle proteine virali, parallelamente vi sono degli auto-anticorpi che si notano durante le infezioni contro le stesse strutture.