Replicazione dei virus – prima fase

Per “ciclo replicativo virale” s’intende una serie di eventi che si verifica da quando un virus incontra una cellula, fino al momento in cui, da questa cellula infettata, si libera la progenie virale. Didatticamente questo processo viene suddiviso in tappe, per rendere il discorso più schematico, però in realtà queste tappe non sono sempre distinguibili le une dalle altre, ma sono strettamente collegate.

Prima tappa: l’attacco del virus alla cellula

Il ciclo replicativo virale inizia nel momento in cui il virus identifica la cellula bersaglio e vi si lega sulla superficie, ovviamente il legame tra il virus e questa cellula è indispensabile per permettere poi al virus di entrare nella cellula stessa. L’incontro tra queste due strutture avviene per degli urti casuali tra la cellula ed il virus, dovuti al fatto che il virus, non avendo delle strutture deputate al suo movimento, è sospeso nel liquido interstiziale ed in questo modo viene a contatto con le cellule adiacenti. Tuttavia non è sufficiente un urto casuale per dare il via al processo infettivo, ma è necessario che tale urto avvenga tra delle molecole complementari che possono interagire tra loro, con il meccanismo “chiave-serratura”. Tali molecole sono i recettori (sulla cellula) e gli antirecettori (sul virus), queste interazioni portano alla formazione di legami deboli (che possono essere delle interazioni elettrostatiche, dei legami idrogeno o delle forze di Van der Waals), per cui il legame, almeno nelle fasi iniziali, è reversibile, riusciamo quindi in questo momento a recuperare il virus ancora integro senza lisare la cellula, ma con una forte agitazione meccanica che si ripercuote sulla cellula stessa. Non essendo coinvolti dei legami covalenti, che richiedono dell’energia per essere formati, questa tappa può avvenire anche quando la cellula non è metabolicamente attiva, o su cellule morte, o su dei frammenti di membrana, la cellula ha infatti in questo caso un ruolo passivo.

I recettori che il virus riconosce naturalmente non sono molecole nate come recettori per il virus, ma sono strutture pre-esistenti nate per permettere alla cellula di svolgere la propria attività fisiologica, che i virus, grazie alla loro evoluzione, sono in grado di sfruttare, si dice infatti che il virus “pirata” le funzioni cellulari. Tali recettori sono quindi delle molecole che sono presenti sulla superficie cellulare e sono uno dei fattori più importanti nel determinare il tropismo del virus per una determinata cellula. Per tropismo s’intende la capacità del virus (o di qualsiasi altro microrganismo) di andare ad infettare un determinato tipo di cellule, in particolare si distinguono diversi livelli di tropismo:

  • Tropismo di specie: non esiste nessun virus in grado d’infettare qualsiasi specie animale o vegetale, ci sono infatti dei virus che hanno un tropismo di specie estremamente ristretto, quindi in grado d’infettare una sola specie (come l’HIV o i virus dell’epatite), oppure ci sono dei virus che hanno un tropismo più allargato e possono infettare diverse specie animali (i virus influenzali ad esempio possono infettare l’uomo, gli uccelli e diversi tipi di mammiferi, anche quelli acquatici)
  • Tropismo di razza: si vede soprattutto negli animali, infatti all’interno di una specie animale che può essere infettata dal virus, si osserva che alcune razze sono sensibili all’infezione, mentre altre non lo sono. In parte questo lo si vede anche nell’uomo, diverse etnie infatti possono avere una diversa sensibilità all’infezione virale (un esempio lo abbiamo già fatto per le popolazioni del Nuovo Mondo)
  • Tropismo di organo o tessuto: all’interno di un individuo che viene infettato, alcuni virus hanno la capacità d’infettare solo un tessuto, dando delle infezioni organo-specifiche, mentre altri virus sono in grado di dare delle infezioni disseminate, in grado d’infettare molti tipi di cellule (i virus influenzali umani hanno un tropismo esclusivo per l’epitelio della mucosa respiratoria, mentre i virus dell’epatite hanno un tropismo esclusivo per il fegato)

I recettori sono quindi importanti per determinare la capacità di un virus d’infettare una determinata popolazione cellulare, in particolare le cellule che hanno i recettori per un determinato virus vengono definite cellule sensibili, il virus è cioè in grado di legarsi a questi recettori e di entrare nella cellula sensibile, ma non necessariamente sono anche in grado di replicarsi. I recettori sono solitamente di natura proteica, quindi sono delle proteine presenti sulla superficie della cellula, con delle specifiche funzioni nella fisiologia di quella stessa cellula. Spesso i recettori appartengono a delle superfamiglie, cioè a dei gruppi di recettori con delle caratteristiche comuni, per esempio moltissimi recettori appartengono alla superfamiglia delle immunoglobuline, cioè sono delle molecole proteiche caratterizzate dalla presenza di domini costanti e dalla presenza di domini variabili, mentre altri recettori appartengono alla superfamiglia delle integrine, che sono coinvolte nella comunicazione tra cellula-cellula o nell’adesione cellula-substrato. Non sempre però i recettori sono proteici, alcuni virus utilizzano infatti dei recettori glucidici, con una differenza, infatti mentre le proteine tendono ad essere altamente specifiche per un determinato tipo di cellule, i glucidi invece sono più o meno sempre le stesse molecole, presenti sulle glicoproteine di tutte le cellule. Ne consegue che, se un virus utilizza un recettore glucidico, o ha un tropismo estremamente ampio, quindi è in grado di infettare molti tipi di cellule, oppure deve avere degli altri meccanismi che mi permettono di andare a determinare con precisione il suo tropismo.

Vediamo un esempio, in particolare prendiamo in considerazione i virus influenzali, che sulla superficie hanno due glicoproteine, l’emoagglutinina e la neuroaminidasi. L’emoagglutinina è l’anti-recettore virale, cioè la molecola che si lega all’acido sialico, che invece è il recettore presente sulla superficie della cellula bersaglio. Esistono diversi tipi di acido sialico, in particolare i virus influenzali riconoscono l’acido N-acetil neuroammidico, che si trova come residuo terminale delle glicoproteine di tutte le cellule, quindi virtualmente il virus influenzale potrebbe infettare tutti i tipi di cellule del nostro organismo. In realtà questo virus ha un tropismo esclusivo per l’epitelio respiratorio, esiste infatti un meccanismo che permette al virus d’infettare solo quel tipo di cellule. L’emoagglutinina, che tra le due glicoproteine è la più abbondante (rappresenta l’80 % delle proteine dell’envelope), è presente sulla superficie del virione (prima che infetti la cellula bersaglio) in forma inattiva (si definisce HA0), finchè mantiene questa forma il virus non può entrare nella cellula. Questo precursore HA0 poi, una volta attivato, diventerà formato da:

  • una testa globulare (detta HA1) su cui si trova il sito recettoriale per l’acido sialico
  • una porzione filamentosa (detta HA2) che si va ad affondare nel doppio strato di fosfolipidi dell’envelope
  • un colletto che tiene insieme la testa e la porzione filamentosa, attraverso un ponte disolfuro

In tutte le cellule che non siano quelle dell’apparato respiratorio, non avviene la trasformazione dell’emoagglutinina nella forma attiva, un passaggio necessario per permettere l’entrata del virus nella cellula, in questo consiste dunque il meccanismo di blocco che non permette al virus influenzale di entrare in tutte le cellule. Tale cambiamento consiste in un taglio proteolitico che deve avvenire nella regione del colletto, ad opera dell’enzima triptasi-Clara, che viene secreto dalle cellule del Clara negli alveoli, e viene riversato nel muco. I virus influenzali, come molti altri virus respiratori, utilizzano un recettore non specifico, ma la specificità del tessuto è garantita dal fatto che per l’ingresso del virus nella cellula ospite è richiesto un evento che si può verificare solo in una determinata sede.

 

Recettori virali

Replicazione dei virus – seconda fase