Recettori virali

Come si vede nella tabella sottostante, alcuni virus possono usare più recettori, in questo caso si possono distinguere i corecettori ed i recettori alternativi, che hanno un significato e delle funzioni diverse.

I corecettori sono dei recettori che devono agire insieme al recettore principale, quindi ci sono alcuni virus che per il loro ingresso nella cellula richiedono il coinvolgimento di più recettori che devono agire in una sequenza temporale ben precisa, in quanto sono richiesti tutti per l’ingresso del virus nella cellula bersaglio.

Ad esempio il virus del HIV riconosce il recettore CD4, una molecola che appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline. Questa molecola CD4 possiede 4 domini, di cui il primo possiede gli amminoacidi che interagiscono specificatamente con questo virus. Poiché il HIV è un virus con un tropismo esclusivamente umano, la mancanza di modelli animali su cui poter studiare i meccanismi di azione del virus ha costituito un grosso limite allo studio dei vaccini e dei farmaci per questa patologia. Per questo motivo, quando si è scoperto che il recettore del HIV era la molecola CD4, si è pensato di poter by-passare questo problema creando dei topi transgenici (che esprimono un gene estraneo al loro genoma, inserito in maniera artificiale) che esprimessero la molecola CD4 umana, però si scoprì che queste cellule comunque non potevano essere infettate dal virus dell’HIV. Questo ha permesso di capire che l’HIV, per entrare nelle cellule dell’organismo umano, richiede anche l’intervento dei corecettori, che per l’HIV sono principalmente dei recettori per delle specifiche molecole chiamate β-chemochine (sono delle sostanze importanti nella risposta immunitaria, che servono per richiamare delle popolazioni cellulari ben specifiche nella sede d’infiammazione).

Questi due recettori sono:

  • il CCR5, che consente l’ingresso dell’HIV nei monociti macrofagi, e viene utilizzato dai ceppi di HIV definiti M-tropici
  • il CXCR4, che consente l’ingresso dell’HIV nei linfociti T e viene utilizzato dai ceppi di HIV definiti T-tropici

Questo ha un correlato clinico, infatti nelle fasi iniziali dell’infezione prevalgono i ceppi M-tropici, quindi l’infezione interessa prevalentemente i macrofagi, che non muoiono, ma hanno il compito di trasmettere il virus, mentre successivamente con il progredire della malattia, si ha uno “switch fenotipico”, per cui il virus diventa quasi esclusivamente di tipo T-tropico, molto più aggressivo in quanto un linfocita T infetto è in grado di legare 10-12 linfociti T sani, e renderli inservibili, causando un rapido peggioramento delle condizioni cliniche.

Il virus dell’HIV sul suo envelope ha due proteine:

  • la proteina Gp120, o proteina SU di superficie, che sporge dalla superficie del virus formando delle spicole ben visibili al microscopio elettronico che fungono da antirecettore
  • la proteina Gp41 o proteina TM transmembrana, si trova affondata nel doppio strato lipidico dell’envelope, mascherata dalla proteina Gp120

La prima interazione avviene tra la proteina Gp120 e il primo dominio più esterno della molecola CD4. Quest’interazione recettore-antirecettore determina delle modificazioni conformazionali in entrambe le molecole (ecco perché le tappe del ciclo replicativo non sono sempre così nettamente distinguibili), che attivano poi la tappa successiva. In particolare si ha una modificazione della proteina Gp120 stessa, cioè vengono esposte delle porzioni di questa molecola che fino a quel momento erano mascherate, queste porzioni sono i siti di legame per il corecettore CCR-5 o CXCR-4. La proteina Gp120 interagisce dunque anche con il corecettore, inducendo un’ulteriore modifica nella propria conformazione spaziale, che porta all’esposizione della proteina Gp41, che a sua volta, interagendo con il doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare, porta all’ingresso del virus nella cellula ospite.

I recettori alternativi sono invece dei recettori che il virus può utilizzare per entrare nella cellula ospite in assenza del recettore principale. Questo si verifica più facilmente nei virus più grossi, che hanno infatti un maggior numero di proteine con una funzione antirecettoriale, dei vari antirecettori che il virus può utilizzare, ve ne sono però alcuni più efficienti ed altri meno efficienti. L’HIV, per esempio, oltre alla molecola CD4 può utilizzare altri recettori con maggiore o minore efficienza, infettando potenzialmente moltissimi tessuti. Un altro aspetto importante è che, quando il virus si adatta ad utilizzare altri recettori, si possono venire a creare dei ceppi virali molto più patogeni, in particolare questo è da tenere presente nella scelta dei farmaci per la terapia da attuare, i classici farmaci che impediscono la classica interazione tra il virus e la cellula bersaglio rischiano infatti di selezionare abbastanza facilmente dei mutanti virali più aggressivi che usano delle vie alternative d’ingresso nelle cellule ospiti.

I virus possono inoltre entrare nelle cellule anche in assenza dei recettori, questo però è un fenomeno non comune, che può avere delle conseguenze patologiche estremamente importanti. Un meccanismo con cui un virus può entrare in una cellula che non è sensibile per quel virus è la fusione. In questo modo il virus infetta una cellula che ha i recettori per questo stesso virus e questa cellula infettata si fonde con altre cellule che non hanno il recettore per questo virus, così il virus passa in queste altre cellule dove si può replicare. Questo si verifica per esempio a livello faringeo, con il virus di Epstein-Barr della famiglia Herpesviridae, responsabile della mononucleosi infettiva e di alcuni linfomi. Il recettore per questo virus è il CD21, una molecola che si trova sulla superficie dei linfociti B, i linfociti B però non sono delle cellule in cui il virus si replica bene, il virus preferisce le cellule dell’epitelio faringeo. Ciò può avvenire perché questo epitelio è fortemente infiltrato dai linfociti B del sistema immunitario, che si possono quindi andare a fondere con le cellule epiteliali, infettandole. Un secondo meccanismo aspecifico di penetrazione virale è tramite gli immunocomplessi, infatti in alcuni casi il legame virus-anticorpo non porta alla distruzione del virus, può succedere infatti che questi immunocomplessi siano captati dalle cellule del sistema immunitario che hanno il recettore per il frammento FC (ne rappresenta la porzione costante e non variabile) delle immunoglobuline. Queste cellule (i linfociti o i monociti-macrofagi) legano quindi il frammento dell’anticorpo attaccato al quale c’è il virus, che viene fagocitato o endocitato all’interno di queste cellule, che non sarebbero il suo normale bersaglio. All’interno della cellula però il virus può essere degradato, ma può anche andare incontro ad un fenomeno di replicazione, portando ad una disregolazione di queste cellule con dei danni molto pesanti.