Papilloma virus

I Papilloma virus, sono una delle due classi dei Papova virus, dove Papova sta per Papilloma-Polioma Vacuolating Agent. Rispetto ai Polioma virus, i Papilloma virus sono un po’ più grandi, hanno un diametro di circa 55 nm rispetto ai 45 nm dei Polioma virus, ed anche il genoma è un po’ più grande, di 8 Kbasi, contro le 5 dei Polioma virus, ed è sempre double strand, circolare chiuso.

I Papilloma virus umani sono circa un centinaio, HPV sta appunto per human papilloma virus, infatti troveremo dei Papilloma virus che infettano anche le cellule animali. I Papilloma virus sono dei virus epitelio-tropi, cioè si replicano negli epiteli dei diversi distretti, causando delle lesioni proliferative, cioè danno delle proliferazioni epiteliali. Questa cosa è indispensabile per il loro ciclo replicativo, in quanto, non solo non hanno la DNA polimerasi, ma mancano anche di numerosi altri enzimi indispensabili per la replicazione del DNA, così questi virus dovranno andare ad indurre le cellule a replicarsi. L’infezione inizia nello strato basale dell’epitelio, dove ci sono le cellule proliferanti, ma termina solo negli strati più superficiali. il virus promuove la proliferazione in modo tale che il suo DNA possa replicarsi assieme al DNA cellulare. Per quanto appena detto, è evidente che non possono essere coltivati in vitro dei Papilloma virus umani, poiché dovremmo avere un epitelio organizzato in vari strati, così come troviamo nell’epidermide umana, con le cellule nei differenti stadi di differenziamento. Noi sappiamo infatti che, via via che la cellula si differenzia, esprime fattori trascrizionali diversi, e questi fattori trascrizionali sono tutti necessari per la replicazione dei virus, così che la replicazione di un virus termina al completo differenziamento cellulare.

Esistono circa un centinaio di Papilloma virus classificati in base alla sequenza del loro genoma, i quali hanno ciascuno delle specificità per determinati epiteli. Ad esempio i virus che hanno una specificità per l’epidermide, creano quelle proliferazioni cutanee definite verruche nelle diverse forme (possono esserci delle verruche piane, plantari o filiformi), le verruche sono dei tumori benigni della cute. Poi altri Papilloma virus sono dei virus genitali (circa 35 su 100), cioè infettano gli epiteli della mucosa genitale, determinando delle lesioni abbastanza simili alle verruche, denominate condilomi genitali. Mentre le verruche sono trasmesse o per contatto diretto o per il contatto con delle superfici infettate (come le piscine o le docce delle palestre), i condilomi genitali si trasmettono per rapporto sessuale. Fra i Papillomi genitali, i più importanti sono il 6, l’11, il 16, il 18, il 31 ed il 45, soprattutto i primi 4 fra questi elencati sono i più frequenti nei condilomi. Il 6 e l’11 sono però a basso rischio oncogeno, quindi determinano delle lesioni che generalmente guariscono spontaneamente, o comunque se sono trattate, non tendono a recidivare, viceversa il 16, il 18, il 31 ed il 45 sono dei virus ad alto rischio oncogeno, quindi tendono ad evolvere in un carcinoma della mucosa genitale, dando origine ad esempio appunto al carcinoma della cervice uterina.

Le verruche vengono trasmesse soprattutto nelle piscine o in luoghi affini, perché, nonostante lo strato corneo dell’epidermide funga da protezione, l’acqua che si trova in questi luoghi e che viene a contatto con il nostro corpo, va a macerare i tessuti, rendendo più semplice l’interazione tra il virus e le cellule.

Come caratteristica generale si ha un ispessimento dell’epitelio, con le cellule basali aventi un nucleo piuttosto grosso, facilmente distinguibili quindi con un analisi istologica.

I Papilloma virus vanno anche ad infettare la mucosa respiratoria, creando la cosiddetta papillomatosi giovanile della laringe. I papillomi della laringe sono un’evoluzione tardiva di un’infezione congenita, cioè, alla nascita, nel caso in cui la madre abbia un’infezione genitale da Papilloma virus, più o meno evidente (poiché sono dei virus a DNA, danno il fenomeno della latenza, quindi possono non essere evidenti al momento del parto), questo viene trasferito al bambino a livello della mucosa orale-respiratoria a causa dell’ingestione di sangue, ad esempio. Nel neonato poi, il virus rimane latente fino a che non si manifesta in età giovanile con la papillomatosi della laringe, che richiede l’asportazione chirurgica.

Infine, una malattia molto rara ma molto grave, è l’epidermodisplasia verruciforme, in cui tutta l’epidermide è rivestita da verruche confluenti. Questa malattia richiede una predisposizione genetica ed è estremamente grave, perché in generale tutte le lesioni papillomatose possono evolvere in tumori maligni: le verruche cutanee possono evolvere in un carcinoma della cute, i condilomi genitali possono evolvere in vari tipi di tumore genitale, di cui il più importante è il carcinoma della cervice uterina, che è il secondo tumore più frequente nella donna, dopo il tumore al seno, infine l’epidermodisplasia verruciforme ha un’alta probabilità di dare vita ai tumori, anche in seguito alle esposizioni al sole.

Come avviene la trasformazione di queste cellule in cellule tumorali?

Sul genoma circolare dei Papilloma virus, che è molto più complesso di quello del SV-40, identifichiamo una serie di geni chiamati geni E, dove E sta per early, e sono stati numerati dal 1 al 7, anche se in realtà spesso i Papilloma virus mancano del settimo gene. Poi abbiamo una regione di controllo non codificante, chiamata LCR, e poi due geni tardivi L1 e L2 che codificano per le proteine capsidiche. Nelle lesioni benigne, quando non c’è una trasformazione maligna, il genoma rimane in forma libera, ed il virus deve indurre la cellula alla duplicazione per potersi replicare sfruttando la DNA polimerasi e gli enzimi della cellula. Ci sono due geni responsabili di questa induzione, E6 ed E7, che sono effettivamente gli oncogeni dei Papilloma virus. Tra i geni precoci, c’è un altro gene estremamente importante, che è E2, che ha la funzione di regolare l’espressione di tutti i geni precoci, E1 regola invece il mantenimento della forma episomale, cioè il genoma rimane circolare e libero nella cellula. Vediamo a questo punto come avviene la trasformazione. Abbiamo detto che nel ciclo litico il virus rimane non integrato, richiede la replicazione delle cellule epiteliali, quindi l’epitelio diventa metaplastico, cioè si replica molto più attivamente. Normalmente il sistema immunitario (con la risposta cellulo-mediata) porta alla regressione di questa metaplasia, quindi l’epitelio torna normale, perché la replicazione viene bloccata, ed E6 ed E7 non portano più a duplicare il DNA cellulare. La trasformazione maligna si ha solo quando avviene l’integrazione del DNA virale nel DNA della cellula, dopo che è avvenuto un riarrangiamento del DNA virale, che porta alla perdita di moltissimi geni (questa cosa l’avevamo vista in modo analogo con il SV-40), solitamente rimangono solo E6 ed E7, ma la cosa importante è che si perde E2, che ricordiamo serviva per regolare l’espressione di E6 ed E7. In questo modo, E6 ed E7 vengono over-espressi dalle cellule, non sono più controllati da E2, determinano così l’espressione di proteine trasformanti che vanno ad interagire con la p53, con la proteina p21 e con il prodotto di RB, in questo modo si determina una proliferazione cellulare e la trasformazione tumorale. È però da sottolineare come l’infezione virale non sia sufficiente a dare una carcinogenesi.

Esistono infatti una serie di cofattori che coadiuvano il virus nella formazione del tumore, abbiamo ad esempio dei fattori genetici, la depressione del sistema immunitario, una carenza di antiossidanti, il fumo di sigaretta o l’interazione con altri patogeni dell’area genitale.