Famiglia degli herpes simplex virus 1 e 2

Il nome deriva dal fatto che danno infezioni latenti, dal greco “herpein”, che significa strisciare.
Sono virus rivestiti da envelope, sono tra i virus più grossi, di circa 200 nanometri di diametro, mentre sull’envelope ci sono numerose glicoproteine importanti nell’interazione tra il virus e la cellula sia nella interazione recettore-antirecettore che nelle tappe successive all’ingresso (l’ingresso degli herpevirus nella cellula è un evento piuttosto complesso che non è ancora stato completamente compreso e richiede l’intervento di più proteine presenti sulla superficie dell’envelope). Al di sotto di envelope c’è una matrice così spessa e articolata che prende il nome di tegumento e che comprende anche proteine importantissime nel ciclo replicativo virale, per esempio nell’herpes simplex la vp16 serve per far partire la trascrizione-α.

Al di sotto della matrice c’è un capside a simmetria icosaedrica che contiene l’acido nucleico. C’è un DNA double strand lineare (prima classe replicativa), è un DNA molto grosso, di circa 150-200 paia di kilobasi, quindi c’è molto materiale genetico. Il virus ha una grossa capacità sintetica, oltre 200 proteine sono codificate dal virus, quindi c’è una notevole indipendenza del virus dalla replicazione cellulare.

Vi sono tre ondate trascrizionali, di geni α, β e γ. I geni β, che sono le proteine precoci, contengono tutti gli enzimi necessari per la replicazione del DNA, quindi da questo punto di vista gli herpesvirus sono fortemente indipendenti dalla replicazione cellulare.
Il DNA è organizzato, avvolto attorno ad un “rocchetto proteico” che si trova all’interno del nucleocapside.

Nella famiglia herpesviridae ci sono tre sottofamiglie:

α, β e γ herpesvirinae

Si distinguono in base al tropismo cellulare, alla velocità di replicazione e per la diversa sensibilità ai farmaci.

Gli α-herpesvirinae comprendono gli herpes simplex 1 e 2 ed il virus della varicella zoster: sono caratterizzati da un ciclo replicativo molto veloce (18-20 ore) e da un ampio tropismo cellulare in vitro, che si riflette in vivo col fatto che siano virus che possono infettare una molteplicità di organi e tessuti, dal punto di vista epidemiologico sono virus strettamente umani ma in laboratorio possono essere adattati su diverse specie. Crescono molto velocemente in coltura cellulare dando un effetto citopatico molto evidente, quindi l’isolamento in coltura cellulare si può facilmente utilizzare per gli α-herpesvirus.

I β-herpesvirus comprendono il citomegalovirus HHV6 e HHV7 (i herpesvirus umani 6 e 7). Sono caratterizzati da un ciclo replicativo molto lento (può arrivare anche a 48-72 ore), quindi crescono molto lentamente in coltura cellulare e con effetti citopatici piuttosto limitati, ed hanno in vitro un tropismo molto limitato: per esempio il CMV cresce solo su colture di fibroblasti umani diploidi, sui fibroblasti primari, ma non le cellule tumorali, gli HHV6 e HHV7 invece sono virus linfotropi, quindi crescono essenzialmente sui linfociti T o linee linfoblastoidi di tipo T. I γ-herpesvirinae sono virus B linfotropi, e sono il virus di Epstein Barr o EBV ed il HHV8.
Hanno un ciclo replicativo intermedio tra quello degli α e β-herpesvirus, con un tropismo in vivo esclusivo per i linfociti B umani.

 

CARATTERISTICHE GENERALI DELLA FAMIGLIA

Tutti gli herpervirus con l’eccezione dell’herpes simplex tipo 2 e di HHV8, che hanno un’epidemiologia differente, hanno una circolazione estremamente ampia, cioè dal 70 al 100 % della popolazione adulta è positiva agli anticorpi, quindi ha avuto l’infezione. L’infezione primaria, sempre con l’eccezione di herpes simplex 2 e HHV8, si verifica molto precocemente: solitamente intorno ai 2 -3 anni di vita i bambini hanno già acquisito dalla madre l’infezione per lo stretto rapporto delle cure parentali.
La principale via di trasmissione di questi virus è la via aerea sia diretta (saliva, colpi di tosse, starnuti e stoviglie in comune) che indiretta a seconda della maggiore o minore capacità di resistenza dei virus nell’ambiente (il virus che abbia una certa resistenza sugli oggetti contaminati può infettare un nuovo ospite con il contatto con le mani). L’infezione primaria è solitamente asintomatica, questo facilita la diffusione dell’infezione.

Danno delle infezioni latenti e l’ospite in cui avviene la riattivazione non ha alcuna sintomatologia, questo di nuovo contribuisce alla diffusione del virus. Un’altra caratteristica è l’elevato neurotropismo.

 

HERPES SIMPLEX VIRUS 1 e 2

Gli herpes simplex 1 e 2 sono due virus strettamente correlati dal punto di vista della sequenza genica e quindi anche antigenicamente. L’herpes simplex 1 si trasmette prevalentemente per via aerea, mentre il herpes simplex 2 si trasmette prevalentemente per via sessuale. Chiaramente l’epidemiologia è molto diversa, infatti mentre per l’herpes simplex 1 l’80-90 % della popolazione ha l’infezione, per l’herpes simplex 2 solo il 15-20 % della popolazione è positiva agli anticorpi ed è diversa l’età media di infezione primaria. Per il tipo 1 nei primi due anni di vita il bambino è già sieropositivo, mentre ovviamente per il 2 si dovrà raggiungere l’età della maturità sessuale.

In entrambi i casi l’infezione primaria è asintomatica, per l’herpes simplex 1 la più comune patologia associata all’infezione primaria nel bambino è una stomatogengivite ulcerosa.
Anche le riattivazioni sono asintomatiche, oppure possono dare origine all’erpete labiale o genitale: sono lesioni vescicolari, circondate da un alone infiammatorio, quindi c’è una sensazione di dolore, le lesioni sono solitamente a grappolo sul volto (su bocca, naso e occhi) oppure a livello della mucosa genitale. Le vescicole sono ripiene di un liquido ad elevato titolo virale, quindi sono estremamente infettanti e questa è la principale modalità di trasmissione.

La caratteristica degli herpes virus 1 e 2 è di migrare già dopo 2-3 giorni dall’inizio dell’infezione primaria nei neuroni del ganglio del trigemino per l’herpes simplex 1 e nei gangli della regione lombosacrale per l’herpes simplex 2: dalle terminazioni sensitive della regione il virus risale le fibre nervose e si localizza e rimane latente nei rispettivi gangli, poi in diverse situazioni può riattivarsi.
Il tropismo dei 2 virus non è esclusivo, il tipo 1 infetta prevalentemente le mucose del volto ed il 2 quelle genitali, ma in realtà ciascuno dei due può infettare anche l’altro tipo di mucosa.

Le infezioni da herpes simplex 1 e 2 possono complicarsi soprattutto nell’ospite immunocompromesso ma anche nell’immunocompetente: hanno un notevole neurotropismo ed in particolare l’herpes simplex 1 può complicarsi con una gravissima encefalite che se non viene trattata ha una mortalità del 70 %, invece l’herpes simplex 2 solitamente a livello neurologico dà delle complicanze più blande, abbiamo cioè una meningite.

  • L ’herpes simplex 1

Oltre alle lesioni a livello delle mucose nasolabiali, può scendere anche nel ramo oftalmico del trigemino e dare delle cheratocongiuntiviti molto gravi, che può portare ad una cecità per una lesione della cornea, quindi richiede un immediato intervento terapeutico, con colliri o creme a base di Aciclovir, inoltre l’infezione dell’occhio può avvenire anche per l’autoinoculazione, toccando le lesioni naso-labiali. Oltre alle lesioni delle mucose del volto le vescicole erpetiche si possono presentare a livello delle mani dove possiamo avere il “patereccio”, a livello del tronco, e in questo caso prende il nome di herpes gladiatorum.

  • L’herpes simplex 2

Dà delle lesioni della mucosa genitale, quindi come tutte le infezioni a livello di tali mucose può essere trasmesso verticalmente dalla madre al figlio o durante la gravidanza, perché il virus dalla mucosa genitale risale in utero o durante la fase del parto (la modalità più comune), comunque il virus è in grado di passare la placenta.
Le conseguenze dell’infezione materno-fetale dell’herpes simplex 2 sono diverse a seconda del periodo in cui è avvenuta la trasmissione: nel primo periodo di gravidanza solitamente causa un aborto, se invece avviene nell’ultimo periodo di gravidanza, o comunque abbiamo detto solitamente al momento del parto, abbiamo il cosiddetto herpes connatale, caratterizzato da lesioni erpetiche disseminate su tutto il corpo, con gravi infezioni oculari che possono esitare in una cecità, ma soprattutto l’aspetto più grave è l’infezione a carico del sistema nervoso centrale, con una meningo-encefalite che può essere mortale, o comunque lascia delle sequele a lungo termine, con dei deficit motori e dei deficit nell’apprendimento.

Nel caso quindi che la madre risulti positiva all’herpes simplex 2 si preferisce il parto cesareo.
Negli immunodepressi le riattivazioni erpetiche sono particolarmente gravi: è il caso dell’herpes simplex che oltre alle lesioni labiali può dare un herpes disseminato, con delle lesioni vescicolari su tutto il corpo, ma le complicanze più gravi sono a carico del sistema nervoso centrale con delle encefaliti gravissime. L’infezione da herpes simplex non richiede solitamente un approccio clinico, soprattutto per quanto riguarda le lesioni labiali o genitali, ci può essere invece la necessità di accertamenti eziologici nel caso delle gravi infezioni degli immnunodepressi, quindi encefaliti, meningiti o cheratocongiuntiviti.

La diagnosi si può fare per un isolamento del virus, che cresce molto bene su diverse linee fibroepiteliali, in 24-48 ore abbiamo la comparsa dell’effetto citopatico caratteristico, ovviamente più sensibile e veloce è la ricerca del DNA nel materiale più idoneo, quindi o il liquido delle lesioni o il liquido cefalorachidiano nel caso delle infezioni neurologiche, il tampone oculare si esegue invece in caso di cheratocongiuntivite. La sierologia non aiuta molto, soprattutto per l’herpes simplex 1 considerato che l’80-90 % della popolazione ha gli anticorpi e quindi le IgM è difficile trovarle. È più utile invece nel caso dell’herpes simplex 2.

 

TERAPIA

Ci sono molti farmaci a disposizione nei confronti dell’herpes simplex, in particolare hanno una loro timidina chinasi, quindi sono sensibili all’Aciclovir ed ai suoi nuovi derivati. Ci sono farmaci sia per via orale che locale (pomate e colliri) che per via sistemica nel caso delle meningo-encefaliti. In caso di resistenza all’aciclovir il farmaco di seconda scelta è il Foscarnet, che è un inibitore non nucleosidico della DNA polimerasi, un pirofosfato organico che si lega al sito dove la DNA polimerasi lega i gruppi fosfati dei nucleotidi. A differenza dell’Aciclovir ha una certa tossicità, per questo è di seconda scelta. Come terza scelta l’Ara A, ovvero l’adenina arabinoside, è piuttosto tossico utilizzato nel caso di un’encefalite erpetica, che non ha risposto agli altri trattamenti.
Non esiste alcun vaccino per il herpes simplex 1 e 2.