Difesa antivirale

MECCANISMI ASPECIFICI DI DIFESA ANTIVIRALE 

Ci occuperemo di meccanismi dell’immunità innata più specificamente antivirali, anche se l’immunità innata, per definizione, non è specifica contro il microrganismo. Faremo alcuni esempi di come questi meccanismi agiscono nei confronti dei virus.

BARRIERE COSTITUTIVE anatomiche o chimiche che bloccano l’ingresso di virus:

1) CUTE: mentre le infezioni batteriche/fungine della cute sono molto comuni, le infezioni cutanee da virus sono meno frequenti. La cute infatti rappresenta un’ottima barriera per l’ingresso dei virus perché lo strato più esterno è costituito da cellule morte, lo strato cheratinizzato, e quindi cellule che non possono essere infettate da virus. Quindi i virus possono infettare la cute, abbiamo visto i Papilloma virus, solo se ci sono lesioni del continuo, lacerazioni della cute con l’acqua, che permettono al virus di entrare e infettare le cellule sottostanti. Oppure il virus può passare la cute essendo inoculato da insetti o animali. C’è un enorme gruppo di virus, gli ARBOVIRUS che sono un insieme di famiglie diverse di virus che hanno in comune la modalità di trasmissione, infatti arbo è un acronimo che sta per arthropod borne virus quindi virus “generati” da artropodi: tramite la puntura degli insetti il virus viene trasmesso nei tessuti profondi. Questo è un elemento molto importante e in espansione perché con i cambiamenti climatici la distribuzione degli insetti sta variando e cominciano a comparire infezioni virali tipicamente africani in paesi non africani. Vedi zanzara tigre.

Oltre agli insetti ci sono i morsi di mammiferi, il Rhabdovirus (virus della rabbia) è trasmesso dal morso di animali selvatici .

2) MUCOSE: a livello della mucosa respiratoria abbiamo il muco e la clearance muco-ciliare intrappola i virus impedendo loro di raggiungere i recettori delle cellule sottostanti e la vibrazione continua delle ciglia rimuove questo muco trasportandolo verso l’esterno o deglutendolo.

Un altro importante meccanismo di difesa del muco è l’elevato contenuto di acido sialico libero. Il virus influenzale, ma anche molti altri virus, hanno come recettore l’acido sialico. Questo quindi viene a saturare gli antirecettori virali impedendo al virus di legarsi alle cellule bersaglio.

Le malattie respiratorie sono infatti tipiche della stagione invernale perché il freddo blocca l’attività delle ghiandole mucipare e soprattutto delle cellule cigliate e si viene così a perdere l’effetto della clearance e quindi più facilmente i virus riescono a raggiungere le cellule sottostanti.

3) BARRIERE CHIMICHE: importantissime a livello della mucosa digerente. La saliva è importante contro i batteri perché c’è il lisozima, che però non ha alcun effetto sui virus. Il pH fortemente acido dello stomaco invece è importante perché l’envelope dei virus è estremamente fragile in ambiente acido, infatti viene completamente inattivato dall’acidità gastrica. Le infezioni gastro-enteriche virali infatti sono sempre sostenute solo da virus nudi. Dopo l’acidità dello stomaco c’è il pH fortemente alcalino del duodeno, c’è l’azione della bile estremamente importante sull’envelope, che contribuisce alla sua disgregazione. I virus con envelope possono dare forme gastro-enteriche, ma solo come riattivazione di infezioni endogene cioè se raggiungono l’intestino tramite il circolo sanguigno, e ciò avviene tipicamente negli immunodepressi: nel corso di AIDS le diarree sono molto frequenti e contribuiscono alla condizione di cachessia cioè di forte indebolimento dell’organismo, ma quando sono sostenute dai virus con envelope non sono infezioni esogene, cioè acquisizione del virus mediante alimentazione, ma infezioni endogene dovute a virus latenti che si riattivano e tramite il circolo sanguigno raggiungono la mucosa del’intestino.

Anche a livello della mucosa vaginale il pH acido contribuisce fortemente all’eliminazione dei virus.

4) PERISTALSI: altra difesa molto importante dell’apparato digerente che consiste nel continuo rimescolamento del tubo digerente impedendo ai virus di attaccarsi ai recettori cellulari

MECCANISMI NDUCIBILI che si attivano all’ingresso dei virus:

1) FEBBRE: i virus hanno la capacità di replicarsi in un range di temperature molto limitato, bastano pochi gradi (1-2) di differenza per rallentare fortemente la replicatone virale o arrivare a bloccarla. Ci sono vari pirogeni nel nostro organismo e uno di questi è l’interferone.

2) FAGOCITOSI: eliminazione dei virus ad opera dei fagociti estremamente importante;

3) ABBASSAMENTO PH: in sede di infezione, contribuisce all’inattivazione dei virus.

C’è però un meccanismo dell’immunità innata che ha un particolare significato nella difesa contro i virus e che perciò trattiamo più approfonditamente:

INTERFERONI (IFN)

Gli interferoni furono scoperti nel ’57 da Isaacs e Lindenmann i quali stavano studiando la crescita di virus influenzali su uova embrionali di pollo. Presero dei virus inattivati con il calore, quindi incapaci di replicarsi, e con questi infettarono le uova. Le lasciarono ad incubare una notte e poi prelevarono il liquido allantoideo di queste uova e lo misero in contatto con uova non ancora infettate. Anche queste furono lasciate ad incubare per una notte dopodiché venne inoculato in esse il virus influenzale vivo, in grado quindi di replicarsi. I due studiosi osservarono che gli embrioni così trattati erano diventati resistenti all’infezione del virus influenzale e anche nei confronti di altri virus.

Coniarono allora il termine di interferone, perché questa sostanza che ipotizzarono essere presente nel liquido allantoideo mimava il fenomeno dell’interferenza virale: una cellula infettata da un virus non può essere superinfettata da un altro virus.

Esistono 2 tipi di interferoni: interferone I ( diviso a sua volta in interferone a e interferone β) e l’interferone II (interferone γ). La caratteristica fondamentale dell’attività degli interferoni è di non essere virus specifica, ma specie specifica nel senso che l’IFN prodotto da cellule di una determinata specie può agire solo su quella stessa specie, proprio perché l’attività dell’interferone non si esplica sul DNA, ma sulle cellule dell’organismo stesso. L’IFN, infatti, agisce inducendo nell’organismo uno stato di resistenza al virus, cioè modifica la cellula in modo tale che il virus non possa più replicarsi in esse: induce nella cellula uno stato antivirale.

Adesso parleremo di interferone di tipo I in quanto l’IFN γ è una citochina e fa parte della risposta immunitaria e ha il principale compito di potenziare fortemente l’attività fagocitica dei macrofagi bloccando l’infezione virale. Il meccanismo d’azione è quindi diverso, le cellule che lo producono sono diverse, la cinetica di produzione è diversa, quindi è qualcosa che rientra nella risposta immunitaria ed è infatti prodotto dai linfociti T dopo uno stimolo antigenico da parte dei linfociti T sensibilizzati.

IFN α

A sua volta l’interferone α è suddiviso in più di 20 tipi diversi che sono anche detti leucocitari in quanto sono prodotti soprattutto da cellule della serie bianca; in particolare linfociti NK, e anche da cellule dendritiche. E’ una glicoproteina, stabile a pH acido però termolabile.

L’IFN α viene prodotto dalle cellule sotto diversi stimoli:

– infezioni da virus ( in particolare virus a RNA);

– infezione da batteri intracellulari (micoplasmi, clamidie, rickettsiae) e dalla maggior parte dei     GRAM – in quanto il lipopolisaccaride della parete di questi batteri stimola le cellule alla produzione di IFN α

– contatto delle cellule tumorali con le cellule leucocitarie, l’IFN infatti tra le sue tante azioni ha la capacità di inibire la mitosi quindi ha un’azione antitumorale.

Praticamente tutte le specie animali producono interferone e questo ci fa capire quale sia l’importanza di questa molecola.

Inoltre anche molecole sintetiche di DNA double strand sono potenti induttori di interferoni.

IFN β

Ne esiste un unico tipo di molecola ed è anche detto interferone fibroblastico. E’ prodotto prevalentemente da cellule dei tessuti solidi quindi fibroblasti e cellule epiteliali. Questo tipo di interferone è quindi prodotto nel luogo dove troviamo il focolaio di replicazione virale.

L’interferone α e il β differiscono quindi anche per le capacità di diffusione: l’IFN α è una molecola altamente diffusibile perché dal torrente circolatorio, o comunque dalle varie zone in cui si trovano le cellule leucocitarie, deve arrivare ai tessuti solidi per svolgere la propria azione, al contrario l’IFN β essendo prodotto nel luogo stesso in cui deve svolgere il proprio compito presenta una capacità di diffusione scarsa. Al pari dell’interferone α è però termolabile ed estremamente stabile a pH acido (pH=2) ed è una glicoproteina.

Gli stimoli per la produzione di esso sono gli stessi che inducono la produzione dell’IFN α escluso le cellule tumorali che non ne stimolano la produzione.

CINETICA PRODUZIONE INTERFERONE

rispetto ad altri meccanismi di difesa

Come potete vedere dal grafico l’IFN inizia ad essere prodotto poche ore dopo l’infezione e si riscontra un picco circa uno o due giorni dopo l’insorgenza dell’infezione dopodiché i livelli di produzione calano e permane per alcuni giorni dopo di che smette di essere prodotto. Quello che si riscontra è che nelle cellule che hanno prodotto l’IFN subentra un periodo di refrattarietà: per alcuni giorni anche se stimolate a produrre IFN non lo producono. Il picco della produzione di IFN precede di molto la risposta immunitaria specifica con la produzione di anticorpi e la risposta cellulo mediata. Quindi questo rappresenta un meccanismo di difesa molto precoce e molto importante, perché è proprio grazie ad esso se noi ci ammaliamo molto più raramente e difficilmente rispetto ai contatti che abbiamo con i virus. E’ quindi sicuramente il meccanismo di difesa aspecifico più importante che abbiamo nei confronti delle infezioni virali.