Come si difendono i batteri?

Fattori di evasione del sistema immunitario (attuati dal microrganismo che è entrato in contatto con l’ospite e che si è appena reso conto di essere nell’ambiente adatto per replicarsi)

  1. Evasione/boicottaggio dei fagociti: i microrganismi hanno tempo solo qualche ora prima che i fagociti arrivino sul luogo di infezione, in particolare questi possono agire seguendo diverse strade a seconda della specie e cui appartengono:
  1. Rilascio di tossine: chiamate leucotossine, vanno a colpire ed uccidere i fagociti prima ancora che avvenga il contatto col microrganismo
  2. Impedimento dell’opsonizzazione: il microrganismo rilascia una sostanza come la proteina A, che ha la capacità di legare in maniera molto forte la porzione Fc di un anticorpo, in modo da bloccarlo ed impedire il suo normale funzionamento, quindi l’anticorpo, avendo la porzione Fc già occupata, non potrà più riconoscere il microrganismo, che in condizioni normali avrebbe interagito proprio con questa porzione, questi anticorpi non saranno più da guida ai fagociti, e di conseguenza la fagocitosi sarà ostacolata
  3. Impedimento del contatto con i fagociti: grazie alla capsula che ostacola il contatto con i fagociti, e quindi la fagocitosi stessa, questo avviene perché la capsula è una struttura talmente spessa che va a ricoprire e nascondere completamente i siti di riconoscimento, oppure, sempre a causa del suo spessore, il microrganismo diventa talmente grande da risentire di un impedimento sterico nel legame con altre molecole
  4. Inibita fusione del fagolisosoma: impedendo ai lisosomi del fagocita di rovesciarsi all’interno del vacuolo di fagocitosi, il microrganismo possiede molecole (ad esempio le invasine) che lo portano ad essere fagocitato molto rapidamente, però una volta dentro al fagocita mettono in atto questo meccanismo che gli permetterà di sopravvivere e di replicarsi in questa sede
  5. Evasione nel citoplasma: questi microrganismi sfondano la membrana del vacuolo di fagocitosi, grazie a delle molecole come le porine o le fosfatasi, ed una volta arrivate nel citoplasma trovano l’ambiente ideale per sopravvivere e replicarsi
  6. Resistenza al killing: una volta che tutto il contenuto enzimatico dei lisosomi è stato liberato, il microrganismo produce una serie di sostanze che gli permettono di resistere a qualsiasi attacco e sopravvivere tranquillamente al killing

In generale questi ultimi tre meccanismi si potrebbero anche raggruppare in un’unica classe, quella dei microrganismi che riescono ad impedire il killing intracellulare

  1. Evasione del complemento: sempre secondo diverse strategie.
  1. Produzione della capsula: è una barriera di dimensioni cosi elevate, che impedirà il contatto con il complemento
  2. Rivestimento con IgA: questi microrganismi si lasciano ricoprire completamente dalle IgA, che svolgono poi un ruolo protettivo
  3. Modifica del lipopolisaccaride: in particolare della catena laterale del core polisaccaridico, con un effetto finale paragonabile a quello svolto dalla capsula
  4. Espulsione del complesso d’attacco alla membrana: tutti i componenti del complemento vengono attivati ed hanno effetto su questi tipi di microrganismi, tanto che il complesso finale caratteristico del complemento può andarsi ad attaccare saldamente alla membrana, tuttavia, i microrganismi hanno escogitato dei meccanismi per espellere tale complesso e quindi non risentiranno minimamente degli impedimenti al processo infettivo che il complemento classicamente provoca
  1. Legame anomalo degli anticorpi: questi microrganismi infetti non legano l’anticorpo nel modo classico (tramite un’interazione tra gli antigeni di superficie e i normali siti di riconoscimento dell’antigene), ma in modo anomalo, si legano infatti alla porzione Fc dell’anticorpo, quindi Fc diventa in questo caso il recettore per l’antigene. In questo modo l’anticorpo diventerà assolutamente inefficace e perderà le sue funzioni opsonizzanti, di attivazione del complemento e di guida per la fagocitosi, quindi l’anticorpo, oltre che inefficace, risulterà anche piuttosto dannoso
  1. Mimetismo molecolare e/o incorporazione di antigeni dell’ospite: facciamo ora qualche esempio esplicativo
  1. Streptococcus pyogenes: possiede degli antigeni di superficie molto simili alla meromiosina del muscolo cardiaco
  2. Mycobacterium tubercolosis: possiede degli antigeni che somigliano alla proteina heat-shock di 65 kDa dell’ospite
  3. Treponema: assomiglia da un punto di vista antigenico alla cardiolipina
  4. CMV (citomegalovirus): si mimetizza eludendo il sistema immunitario, non somigliando ad una molecola dell’ospite, ma incorporando l’antigene, perché si riveste completamente di una molecola dell’ospite chiamata β2-microtubulina

Le conseguenze di questo meccanismo possono essere diverse: se la struttura microbica è troppo simile alla struttura dell’ospite allora viene confusa con un self, quindi non c’è l’avvio della risposta immunitaria ed il microrganismo può tranquillamente continuare a replicarsi, se però la carica microbica è molto elevata allora può essere riconosciuta come non-self e dare l’avvio della risposta immunitaria, comunque dobbiamo ricordare che le molecole estranee e quelle dell’ospite sono molto simili, quindi i meccanismi della difesa antimicrobica andranno a colpire entrambe le strutture, causando, oltre all’eliminazione dei microrganismi, un danno tissutale (sono i meccanismi di cross-reattività)

  1. Variazione antigenica: ad esempio il virus dell’influenza è in grado di subire nel tempo delle variazioni genotipiche, in quanto possiede un genoma ad RNA molto segmentato e particolarmente instabile, quindi ogni anno si assisterà alla comparsa di popolazioni virali diverse da quelle degli anni precedenti. È per questo che ogni anno i nostri nonni devono essere vaccinati contro un nuovo virus influenzale, diverso da quello dell’anno prima e contro il quale non sono immuni. Infatti, se il virus cambia i propri antigeni, non sarà più riconosciuto dagli anticorpi dell’ospite, potrà dare quindi origine ad un nuovo processo infettivo. In particolare, sulla superficie del virus influenzale sono presenti due glicoproteine, l’emoagglutinina (H), che funziona da antirecettore per le cellule dell’ospite, e la neuroaminidasi (N), che invece serve per scompaginare le strutture costituite dagli acidi sialici sulla superficie della cellula, quindi per facilitare l’adesione. Sono proprio queste due proteine che il virus riesce a riarrangiare con estrema facilità, in particolare questa variazione genotipica porterà ad una diversa forma fenotipica di queste proteine, quindi la struttura antigenica del virus sarà diversa, perché sono proprio queste due molecole che vanno ad interagire con l’ospite

Il grafico ci mostra il comportamento nel tempo di queste epidemie influenzali. Infatti, una volta che l’infezione è stata debellata e la carica microbica torna ad abbassarsi, potrebbe verificarsi una variazione antigenica del virus in circolazione e quindi l’individuo, che era diventato immune al “vecchio virus”, sarà di nuovo suscettibile alla malattia, in quanto non possiede una memoria immunitaria per i nuovi antigeni. Se infatti non avvenisse una variazione antigenica, non si avrebbe lo sviluppo della malattia, al contrario, se tale variazione sussiste, il processo di reinfezione può protrarsi all’infinito.

Un altro esempio di questo fenomeno ci è offerto dal tripanosoma: in questo caso però assistiamo a un procedimento particolare in cui le variazioni antigeniche avvengono nello stesso individuo infetto, anche qui si assisterà a nuove fasi di crescita della malattia, che potrà cosi propagarsi a diversi tessuti e organi.

  1. Disregolazione del sistema immunitario: alcuni microrganismi possono andare ad interferire con i sistemi di difesa dell’ospite grazie a delle proprie molecole immunosoppressive presenti in superficie o secrete nei fluidi biologici. Alcuni esempi di questi microrganismi sono il virus HIV, il virus di Epstein-barr, i micobatteri, il plasmodio della malaria e la Leishmania, questi possono presentare in superficie o secernere sostanze in grado di inibire l’immunità cellulo-mediata, la produzione di anticorpi, la chemiotassi, la fagocitosi ed altre attività ancora, attraverso la produzione di citochine, che fermano l’immunità
  1. Superantigene: ad esempio lo stafilococco, che è in grado di interagire con l’ospite, comportandosi da superantigene. Ripetendo quanto detto nella scorsa lezione, l’antigene viene presentato dalla cellula APC attraverso le molecole MHC (che lo accolgono all’interno delle loro tasche ipervariabili), che si andranno poi a legare ai recettori TCR della cellula T, abbiamo poi vari corecettori che coadiuvano questo fenomeno. Al contrario, il superantigene costruisce un ponte tra la cellula APC e la cellula T, esterno alle tasche del MHC, in questo modo controlla tutto il complesso, svolgendo il compito delle cellule dell’immunità. Tutte le strutture che va ad abbracciare verranno disattivate, perdendo cosi la loro funzione, ad esempio tutti i linfociti che verranno riconosciuti da una cellula APC cominceranno a replicarsi: questa non è una proliferazione controllata, APC-specifica, quindi la risposta regolata da un superantigene sarà policlonale, antigene-aspecifica, non controllabile dalle cellule dell’immunità. Tutto ciò ovviamente porta ad una reattività dell’ospite sconsiderata, sregolata, che provocherà un danno importante (insomma tutto fuorché la protezione dell’ospite) 

LA PATOGENESI DI UNA MALATTIA INFETTIVA

Dalle considerazioni fatte finora possiamo quindi ricavare che la patogenesi di un processo infettivo è data dalla somma algebrica di tutti i fattori di virulenza messi in evidenza. Esistono però anche altri fattori (fisiologici o meno) che vanno ad influenzare questa somma algebrica e rendono un individuo più soggetto alla manifestazione di una malattia. Essi sono:

  • Gravidanza: nei paesi tropicali, se il virus dell’epatite E colpisce una donna gravida, i suoi effetti sono il più delle volte letali, forse per la fisiologia della gravidanza, per la tempesta ormonale, per i tessuti che sono più lassi, ma non è ancora del tutto chiaro
  • Malnutrizione: provoca uno squilibrio della flora microbica e quindi aumenta tantissimo la suscettibilità verso molte malattie infettive
  • Età: il neonato fino ai due anni è particolarmente sensibile a tutte le malattie infettive perché il suo sistema immunitario si sta ancora assestando, allo stesso modo la persona anziana, che è più suscettibile a tante malattie infettive
  • Inquinamento atmosferico: vivere in ambienti contaminati da sostanze nocive (ad esempio lo smog ed il fumo di sigaretta) aumenta notevolmente la probabilità di contrarre una malattia infettiva, perché le particelle tossiche andranno ad insediarsi nelle vie aeree, provocandone un’alterazione ed una conseguente predisposizione all’infezione
  • Presenza di corpi estranei: essi diventano sorgenti infettabili, che possono veicolare poi all’interno dell’individuo i microrganismi, infatti rappresentano dei punti di debolezza che possono più facilmente venire attaccati dai microrganismi, che poi vi si insediano (ad esempio l’apparecchio per i denti od una protesi valvolare cardiaca)
  • Stress ormonali: sono dovuti a situazioni particolari di vita e di lavoro, aumentano la suscettibilità alle infezioni

LE TIPOLOGIE DI UNA MALATTIA INFETTIVA

Prima classificazione (che approfondiremo la prossima lezione):

  1. Infezione acuta
  2. Infezione persistente
  3. Infezione latente
  4. Infezione lenta

Seconda classificazione (in base al territorio di infezione):

  1. Infezione superficiale: è una colonizzazione limitata agli epiteli e, tranne alcuni casi particolari legati alla disseminazione di tossine, tutta la storia patogenetica si svolgerà in tali sedi superficiali
  2. Infezione profonda: dalla colonizzazione di una mucosa, i microrganismi, grazie alle molecole di invasione passano nella sottomucosa, qui sono percepiti dai fagociti che li disperdono nel torrente linfatico, vengono drenati, vanno in circolo e da qui arrivano ai vari organi e distretti, specifici per un dato microrganismo, oppure possono ulteriormente diffondersi per dare poi una patologia sistemica, in questo caso la storia patogenetica sarà molto più complessa e diversificata. Dobbiamo tenere in conto, oltre ai fattori di virulenza, anche i vari strati tissutali che l’organismo frappone fra sé e i microrganismi infettanti