Citomegalovirus

Il Citomegalovirus o CMV è tra gli herpesvirus quello di dimensioni maggiori, infatti il suo DNA è composto di circa 250 paia di kilobasi, ha un ciclo di replicazione lento, di 48-72 ore, infetta vari tipi di cellule epiteliali ed è anche esso neurotropo, ma il principale bersaglio sono i monocito-macrofagi ed i polimorfonucleati, è inoltre in grado di infettare diversi tessuti ghiandolari tra cui soprattutto le ghiandole salivari, dove rimane anche latente, quindi riattivandosi viene eliminato nella saliva.
È in grado di infettare il fegato, quindi è implicato nelle epatiti (CMV ed EBV sono tra i virus epatitici minori più importanti).
Dopo l’infezione primaria il virus rimane latente e ci sono diversi distretti di latenza: i monocito-macrofagi, i polimorfonucleati, i precursori midollari della linea bianca ed anche le cellule delle ghiandole salivari.

La prevalenza dell’infezione da CMV varia nelle aree geografiche: c’è una circolazione bassa, rispetto agli altri herpes virus, del virus nei paesi industrializzati: negli USA e nel nord Europa c’è una sieroprevalenza del 40 %, in Italia abbiamo un 70-80 % di sieroprevalenza. Nei paesi in via di sviluppo la prevalenza del virus è superiore.
Il virus è presente nelle ghiandole salivari, quindi si trasmette attraverso la via respiratoria, ma anche per via sessuale, inoltre estremamente importante è anche la trasmissione verticale. Solitamente l’infezione avviene nei primi anni di vita ed è asintomatica, od al limite dà dei sintomi febbrili similinfluenzali, che passano inosservati. L’infezione contratta oltre l’età della adolescenza può essere associata ad una sindrome simil-mononucleosica.

Per il CMV il problema è rappresentato dalla latenza, quindi è un patogeno importantissimo negli immunodepressi (come i pazienti trapiantati ed oncoematologici), per i quali rappresenta una delle prime cause di malattia e morte insieme alle micosi opportunistiche. Un tempo si tendeva per questo a fare una profilassi farmacologica con Aciclovir in tutti i pazienti trapiantati, ora non si fa più una profilassi indiscriminata per la tossicità del farmaco. Ora questi pazienti vengono monitorati con delle metodiche di biologia molecolare e quando la carica virale da CMV supera i valori soglia stabiliti da varie società di microbiologia si inizia la terapia.

 

Forme cliniche associate alla riattivazione dalla latenza

È un virus che può infettare diversi organi e tessuti e le riattivazioni possono avvenire in ogni distretto. Le più gravi sono quelle a livello respiratorio (in AIDS una delle più comuni complicanze è una polmonite interstiziale gravissima), neurologico (encefaliti), in particolare a livello della retina causa una retinite che può evolvere in cecità, ma anche questo è tipico dei malati di AIDS, ci può essere poi un interessamento all’apparato digerente (esofagite molto grave od enterite) od a livello cardiaco può riattivarsi, causando delle miocarditi e delle endocarditi.
Nei pazienti trapiantati può portare al rigetto dell’organo trapiantato.

 

Trasmissione verticale

Il CMV può essere trasmesso verticalmente dalla madre al figlio durante la gravidanza, perché può attraversare la placenta, in quanto tra le cellule bersaglio ci sono le cellule endoteliali. Questo si verifica soprattutto durante l’infezione primaria, quindi è importante all’inizio della gravidanza valutare se la donna è protetta o meno nei confronti di questa infezione. In caso di infezione primaria durante la gravidanza c’è il 40 % di probabilità che il virus si trasmetta al feto e l’esito di questa infezione è l’aborto, se avviene durante il primo di trimestre di gravidanza, se l’infezione avviene successivamente c’è un 25-30 % di casi in cui si può avere invece la “malattia da inclusioni citomegaliche”, in cui si ha la formazione di enormi inclusioni nel nucleo delle cellule solitamente accoppiate: è il cosiddetto nucleo ad occhio di civetta, che è patognomonico per l’infezione da CMV. Le conseguenze della malattia da inclusioni citomegaliche sono soprattutto a carico dell’orecchio con sordità, a carico del sistema nervoso centrale con un ritardo mentale e dei deficit motori, poi un’epatosplenomegalia, una porpora, l’ittero e diverse complicanze. Il 70-80 % dei bambini nasce asintomatico, ma un 10-15 % possono manifestare delle sequele soprattutto di tipo neurologico anche a distanza di anni dalla nascita.
In caso di riattivazione dalla latenza il rischio di infezione congenita non supera il 2 %, questo perché le IgG materne bloccano immediatamente il virus e non si ha il passaggio al feto.

L’infezione si può trasmettere anche mediante una trasfusione di sangue (sindrome post – trasfusionale da CMV).
La sindrome post-trasfusionale da CMV si manifesta con una malattia similmononucleosica 3-5 settimane dopo la trasfusione, può complicarsi con un’epatosplenomegalia fino ad una vera e propria epatite, più raramente una polmonite.
La differenza tra la sindrome similmononucleosica da CMV e la mononucleosi infettiva da EBV è che nel primo caso ho un minore coinvolgimento faringeo ed anche l’interessamento dei linfonodi cervicali è minore, inoltre nel caso di una malattia similmononucleosica la ricerca degli anticorpi eterofili è negativa proprio perché la positività al test con gli anticorpi eterofili è una caratteristica specifica dell’EBV.

 

DIAGNOSI

Nel bambino l’infezione primaria solitamente non viene diagnosticata perché è asintomatica, importante è invece il monitoraggio delle donne in gravidanza: l’ideale sarebbe la ricerca degli anticorpi in ELISA all’inizio della gravidanza, in quanto se è positiva il rischio è molto basso, se è negativa invece deve essere strettamente monitorata perché l’infezione durante la gravidanza può essere asintomatica e la donna ha un alto rischio di trasmettere l’infezione al prodotto del concepimento.

Test dell’avidità anticorpale: indica l’affinità chimica degli anticorpi per il loro Ag. I primi anticorpi prodotti durante l’infezione primaria hanno una bassa avidità, e col passare del tempo l’avidità aumenta, per cui si può distinguere se l’infezione è recente o di vecchia data valutando l’avidità degli anticorpi. Se il test ELISA evidenzia la presenza di IgG per il CMV, con un test molto semplice se ne valuta l’avidità tramite una reazione sierologica in presenza ed in assenza di urea, poiché l’urea è in grado di staccare solo gli anticorpi a bassa avidità, quindi se il test in presenza di urea dà un titolo anticorpale molto più basso rispetto a quello in assenza di urea significa che l’infezione è recente (3-6 mesi prima del test) e ci sono anticorpi a bassa avidità.

La ricerca anticorpale negli immunodepressi non ha invece alcun significato, per cui nei pazienti trapiantati o con i tumori ematologici si fa la quantificazione del virus tramite la cosiddetta “antigenemia”, cioè con una reazione di immunofluorescenza si valuta quanti polimorfonucleati sono positivi per un antigene virale, la pp65, una fosfoproteina virale precoce. La presenza di pp65 nei polimorfonucleati indica una riattivazione dalla latenza, più sensibile è invece la misurazione della “DNAemia”, cioè la valutazione con metodi di biologia molecolare della quantità di DNA virale. Questo metodo rispecchia molto meglio la realtà del momento, a differenza dell’antigenemia che impiega più tempo a risalire quando c’è la riattivazione dalla latenza.
Il metodo più veloce per valutare se c’è un’infezione neonatale, cioè se il bambino ha un’infezione congenita, è l’isolamento rapido del virus nelle urine, che ha un’alta sensibilità.

 

TERAPIA

I β-herpesvirus non hanno la timidina chinasi, quindi non sono sensibili all’aciclovir ed ai suoi derivati, sono invece sensibili al ganciclovir ed ai suoi derivati, che però hanno una tossicità maggiore soprattutto a livello epatorenale rispetto all’aciclovir, quindi è chiaro che nei pazienti trapiantati si evita la profilassi indiscriminata con questo farmaco.