Aciclovir e Ribavirina

ACICLOVIR è il farmaco di prima scelta nelle infezioni erpetiche ed è stato il primo grande successo della ricerca farmacologica in campo virale. È un analogo nucleotidico della guanina in cui il desossiribosio è stato sostituito da uno zucchero linearizzato. Una volta entrato nella cellula viene monofosforilato da un enzima, la timidina chinasi, che è presente solo in alcuni herpes virus ed in particolar modo negli alfa (negli herpes simplex 1 e 2 e nella varicella zoster). La timidina chinasi determina la prima fosforilazione e successivamente gli enzimi cellulari catalizzano l’aggiunta degli altri due fosfati, a questo punto la DNA polimerasi inserisce il nucleotide nella catena ma siccome lo zucchero è linearizzato non può legare il nucleoside successivo e abbiamo la terminazione della sequenza nucleotidica. La specificità per la polimerasi virale dipende dal fatto che l’affinità chimica dell’enzima virale è 10 volte superiore dell’enzima cellulare, è quindi un farmaco praticamente privo di tossicità. L’aciclovir costituisce la molecola attiva presente in tutte le pomate contro gli herpes, ha però una limitazione: l’assorbimento lungo l’apparato digerente è piuttosto scarso. Nelle forme sistemiche come l’encefalite o in un infezione da varicella zoster molto diffusa, la somministrazione dovrebbe avvenire per via endovenosa. Sono stati quindi messi appunto dei derivati dell’aciclovir come il valaciclovir, formato dalla molecola dell’aciclovir esterificata con una valina, che protegge il farmaco dalla degradazione a livello gastrico, inoltre si è osservato anche che il farmaco esterificato è più attivo nei confronti del virus della varicella zoster. Da questa evidenza è stato ottenuto un nuovo farmaco, il famciclovir, che ha una doppia esterificazione, è quindi un pro-farmaco che viene convertito in valaciclovir dopo l’assorbimento a livello intestinale ed è molto più attivo come farmaco.

I beta ed i gamma herpes virus utilizzano per la fosforilazione dei nucleosidi un altro enzima e di conseguenza non sono sensibili all’aciclovir. Tra i beta herpes virus c’è il citomegalovirus che insieme ai miceti è il patogeno più importante negli immunodepressi, soprattutto nei trapiantati: questi infatti devono essere monitorati molto attentamente appena dopo il trapianto. Un derivato dell’aciclovir, il ganciclovir, viene fosforilato da una chinasi codificata dal gene UL97 del citomegalovirus e può così essere inglobato nella catena nascente. A differenza dell’aciclovir questo farmaco non da nessun assorbimento per via orale, l’unica via di somministrazione praticabile è per via endovenosa anche se recentemente è stato messo appunto un derivato esterificato con la valina che è il valganciclovir. Un’altra limitazione è che il ganciclovir è più tossico dell’aciclovir con degli effetti a livello epatico, a livello renale, a livello cerebrale e sul midollo osseo (con una soppressione della crescita e della differenziazione delle varie cellule ematiche). Vista la grande tossicità del farmaco la strategia che attualmente è prediletta è quella di monitorare attentamente il trapiantato (si parla di una terapia preventiva): nei primi periodi due volte alla settimana e poi con frequenza sempre minore determiniamo quantitativamente la carica virale, quando la presenza del virus supera un valore soglia si inizia la terapia con il ganciclovir per sospenderla poi appena la carica virale scende di nuovo sotto il valore soglia. Nei confronti del citomegalovirus abbiamo a disposizione un altro farmaco, il cidofovir, che è anch’esso un analogo nucleotidico linearizzato della citosina e che può essere somministrato solo per via endovenosa. Questa molecola sembra che abbia uno spettro più ampio e che sia attivo sia nei confronti degli herpes virus sia nei confronti di altri virus a DNA come i polioma virus, come il SV40, che non è patogeno per l’uomo, e anche nei confronti di altri specifici virus che nei pazienti affetti da HIV determinano una gravissima malattia neurologica chiamata leucoencefalomielite multifocale progressiva, che porta ad una progressiva demielinizzazione della materia bianca dell’encefalo con un esito fatale nel giro di pochi mesi, trovare quindi dei farmaci attivi contro questo virus è particolarmente importante.

RIBAVIRINA: è l’unico farmaco virale che può essere considerato a “largo spettro”. E’ un analogo nucleosidico della guanosina e ha la capacità di inibire sia i virus a DNA che ad RNA: ciò dipende dal fatto che ha diversi meccanismi d’azione, almeno tre. Innanzitutto inibisce una deidrogenasi, che è importante nel recupero dei nucleosidi guanosidici impedendo il loro utilizzo una volta che vengono liberati dalle catene di acido nucleico. Inoltre inibisce alcune azioni d’effetto del mRNA e per questo è attivo anche nei confronti dei virus a RNA. Ha una elevata azione mutagena e questo determina un limite importante nell’utilizzo di questi farmaci. È utilizzato soprattutto nei confronti dei virus ad RNA, in particolar modo contro il virus respiratorio sinciziale: questo viene trasmesso per via aerea ed è il principale patogeno della primissima infanzia nei paesi industrializzati, dove rappresenta la prima causa di ricovero e morte perché causa delle infezioni respiratorie profonde come la bronchiolite. Questo farmaco quindi è estremamente importante e viene somministrato ai bambini per areosol, per ridurre i problemi di tossicità. Un altro utilizzo importante di questo farmaco è nei confronti del virus HCV, il virus dell’epatite C, per il quale non c’è un altro farmaco disponibile. Viene utilizzato in associazione con un interferone perché si è osservato che la ribavirina da sola non è attiva ma l’associazione di questi due farmaci si dimostra abbastanza efficace, anche se c’è un’alta percentuale di individui che non rispondono alla terapia o che rispondono solo transitoriamente. È attivo anche nei confronti di altri virus ad RNA come i virus che danno delle gravi forme emorragiche, come la febbre emorragica e l’ebola, questo virus da noi fortunatamente ha una scarsissima o nulla circolazione, però nei paesi tropicali sono dei virus molto importanti. È attivo anche nei confronti dei virus a DNA come gli herpes virus. Essendo un farmaco che ha questi vari meccanismi d’azione non è in grado di discriminare molto bene tra gli enzimi virali e gli enzimi cellulari, ha quindi un’azione immunosoppressiva ed un’azione mutagena e teratogena, così non può essere somministrato in caso di gravidanza perché induce delle gravissime malformazioni fetali.