Anomalie cromosomiche

SINDOME DEL CRI DU CHAT (GRIDO DI GATTO)

Questa è la più frequente delle microdelezioni genomiche che conosciamo. E’ una sindrome dovuta ad un’anomalia autosomica strutturale sbilanciata, in particolare si tratta di una microdelezione del braccio corto del cromosoma 5 (del5p) nella porzione terminale.
Generalmente le microdelezioni sono alle estremità dei cromosomi, ovvero sub-telomeriche. Ha un’incidenza di 1 : 40.000 nati e risulta quindi una malattia rara, anche se è abbastanza facile da diagnosticare.

In realtà la frequenza di questa patologia è molto più alta. In presenza di un sospetto clinico la diagnosi viene confermata con l’analisi citogenetica standard che evidenzia la delezione di diverse bande: più frequentemente 15.3 e 15.2 ma può essere coinvolta anche la 15.1.

Dal punto di vista clinico questa sindrome è caratterizzata da:

  • Tipica malformazione laringea (dovuta alla delezione della regione 15.3), raucedine e tipico pianto stridulo
  • Pianto acuto e flebile
  • Ritardo sviluppo sia prenatale che postnatale
  • Ritardo sia psicomotorio che mentale (ritardo di crescita e grave ritardo psico-motorio dovuto alla delezione della regione 15.2)
  • Microcefalia
  • Microcefalia in particolare con riduzione del diametro bitemporale
  • Dismorfismi faciali: facies tondeggiante con ipertelorismo e radice del naso schiacciata, impianto basso delle orecchie e labbro superiore ad arco di cerchio
  • Labbro superiore ad arco di cerchio (detto anche arco di Cupido nella vecchia dismorfologia)
  • Malformazioni cardiache e ipoacusia
  • Strabismo divergente
  • Ipotonia alla nascita
  • Diastasi dei muscoli retti

In questa regione abbiamo una cosa che non si ha quasi mai nelle sindromi genomiche, una gradazione della gravità del fenotipo in base all’ampiezza della delezione. La delezione 15.3 provoca una malformazione laringea, la delezione 15.2 provoca un ritardo psicomotorio e mentale, mentre le delezioni nelle regioni da 12 o 14 in su, si hanno ritardi mentali piuttosto gravi e ritardi di accrescimento. Per cui se noi perdiamo solo la regione 15.3, abbiamo solo il pianto stridulo, se perdiamo invece 15.2 e 15.3 abbiamo anche un’ipotonia. Dalla zona 15.1 e soprattutto dalla regione 14 inizia il vero e proprio quadro di ritardo mentale.

La cri du chat non è una patologia sempre associata ad un ritardo mentale grave, ma anzi può essere anche una patologia con una sintomatologia sfumata e riconducibile a pochi tratti, tutto dipende da quanto viene perso nella delezione. Questa (A family with terminal microdeletion involving to a whole-arm 5;15 (5p 15.33-32)) è la più piccola regione di delezione con un fenotipo Cri du Chat mai descritta in letteratura. Oggi possiamo ipotizzare delle diagnosi di questo tipo facendo il follow up (ecografico) durante la crescita fetale, monitorando parametri quali la circonferenza cranica, l’impianto delle orecchie alla base cranica e altri ancora. Ovviamente possiamo fare solo ipotesi e non diagnosi certe.

 

SINDROME DI WOLFF-HIRSCHHORN

E’ dovuta ad una delezione del braccio corto del cromosoma 4 (del4p) che può essere visibile anche in un cariotipo standard, insieme alla Cri du chat è una delle più frequenti. Spesso però non è visibile e quindi bisogna fare una FISH della porzione di cromosoma che è probabilmente interessata dalla microdelezione. L’esame mirato va eseguito sulla base di un fenotipo che giustifichi la ricerca, da qui deriva l’importanza di conoscere le regione cromosomica interessata da una delezione o da una duplicazione in una determinata malattia.

Ci sono meccanismi da appaiamento omologo non allelico che causano la patologia: sono regioni simili, low copy repeat, che si appaiano in maniera non adeguata e portano alla formazione di queste delezioni, tutte SUB-TELOMERICHE. Anche questa rientra nelle malattie rare (incidenza 1 : 40’000 nati).

Dal punto di vista clinico questa sindrome è caratterizzata da:

  • Ritardo di sviluppo sia prenatale che postnatale
  • Grave ritardo nello sviluppo psicomotorio
  • Microcefalia con facies ad ‘elmo greco’ (viso allungato con fronte alta), ed aspetto turricefalico del cranio dovuto alla precoce saldatura delle fontanelle
  • Dismorfismi faciali: eversione palpebrale inferiore, naso corto e filtro breve (c’è la distanza fra naso e bocca particolarmente ridotta)
  • L’Eversione delle palpebre inferiori (raramente): questo segno ricorda la Sindrome di Kabuki, con cui si fa quindi una diagnosi differenziale, una malattia monogenica in cui è responsabile il gene MLL1 diagnosticata attraverso la next generation sequency. È una sindrome mendeliana caratterizzata da mutazione puntiforme. È caratterizzata essenzialmente da una bassa statura, basso peso alla nascita e un ritardo psicomotorio lieve e da eversione porzione laterale della palpebra inferiore (il nome Kabuki significa teatro giapponese, infatti grazie a questa alterazione specifica si crea un occhio lungo come quello dell’effetto del trucco utilizzato dagli attori del teatro giapponese)
  • Filtro breve (diminuzione della distanza naso-labbro superiore, che può compromettere la chiusura del massiccio facciale, oltre che essere un segno quasi patognomonico di sindrome feto-alcolica, ed essere condiderato l’estremo più lieve di patologie malformative come le labio-palato-schisi)

La facies ad elmo greco e il filtro breve sono i due elementi più caratteristici di questa sindrome.

  • Malformazioni cardiache
  • Difetti genito-urinari
  • Schisi labiale/palatina
  • Difetti scheletrici
  • Sordità
  • Difetti oculari e deficit del nervo ottico
  • Problemi dell’acquisizione del linguaggio

La delezione deve coinvolgere la regione critica (che è l’area che coinvolge tutte le delezioni). Questo è il minimo comune denominatore affinché il fenotipo ci sia.

 

SINDROME DI DI GEORGE

Si diagnostica in epoca prenatale attraverso la DELEZIONE DEL CROMOSOMA 22. Il segno di richiamo è la malformazione cardiaca. La patologia è dovuta ad una delezione del braccio lungo del cromosoma 22. Dal punto di vista clinico si caratterizza per:

  • Dismorfismi faciali: fessure palpebrali corte con telecanto (aumentata distanza fra gli occhi con normale distanza fra le pupille), le radici nasali che sono prominenti e larghe, la bocca piccola, l’orecchio che non sviluppa (non si ha lo svolgimento)l’elice nella porzione superiore (è uno dei segni caratteristici) e palatoschisi
  • Ipoplasia malare: viso appiattito
  • Ritardo nello sviluppo: a volte c’è anche un ritardo del linguaggio
  • Malformazioni cardiache nei 2/3 dei casi, mentre nel 20 % dei casi abbiamo una tetralogia di Fallot, con dei difetti dell’arco dell’aorta.
  • Ipocalcemia neonatale nel 60 % dei casi
  • Sviluppo intellettivo normale in 1/3 dei casi
  • Voce nasale per un’insufficienza del velo palatale
  • Più del 50 % dei casi va incontro a disordini neurologici
  • Ipotiroidismo
  • Disordini immunologici (porpora trombotica trombocitopenica)
  • Malformazioni respiratorie, disordini ematologici, otorinolaringoiatrici, uro-genitali, dermatologici, gastrointestinali e muscoloscheletrici

In epoca adulta le malformazioni cardiache non sono un segno particolarmente frequente, mentre la disabilità intellettiva avviene nel 92 %, generalmente è borderline e sfugge all’inquadramento diagnostico. Questi soggetti poi possono anche andare incontro a manifestazioni psichiatriche in epoca adulta. Sono state segnalate anche le crisi comiziali nel 50% dei casi, in questo caso non sappiamo se siano manifestazioni tetaniche da ipocalcemia non riconosciuta. I fenomeni autoimmunitari sono molto frequenti. Dati i sintomi lievi è anche una sindrome che può sfuggire.

SINDROME DI WILLIAMS-BEUREN

Rappresenta un’altra patologia da microdelezione genomica. E’ più facile da diagnosticare rispetto alle precedenti perché è frequentemente associata ad una malformazione cardiaca, in particolare si tratta di una stenosi aortica sopravalvolare associata ad una ipertrofia del cuore sinistr. In generale se viene diagnosticata questa malformazione occorre fare la diagnosi genetica per la sindrome di Williams. La malformazione cardiaca non è un criterio per escludere la diagnosi, infatti è presente solo nel 65 % dei casi ed esiste quindi una quota che non la presenta. Se pensiamo alla stenosi polmonare a cosa potremmo pensare? È caratteristica della Sindrome di Noonan: una malattia monogenica autosomica dominante con una frequenza di 1:2000. Più raramente può essere presente una valvola aortica bicuspide o una stenosi delle arterie periferiche, basta che sia persa la regione del gene dell’elastina.

Le altre caratteristiche della sindrome sono:

  • Dismorfismi faciali (tratti grossolani, guance paffute, edema palpebrale e labbra carnose), epicanto e micrognazia
  • Ritardo mentale lieve-moderato (riescono a condurre una vita tutto sommato normale) con autocoscienza dei proprio limiti
  • Buone abilità di linguaggio ma presentano un deficit nelle abilità visuospaziali
  • Ritardo di crescita
  • Invecchiamento precoce
  • Iperacusia
  • Lassità dei tessuti elastici, infatti la STENOSI AORTICA SOPRAVALVOLARE è un’importantissima indicazione per indagare la possibile presenza di questa sindrome: possono esservi anche una stenosi aortica, la valvola aortica bicuspide e la stenosi delle arterie periferiche.

E’ già stato sottolineato che queste sindromi non vengono diagnosticate con la citogenetica standard ma deve essere eseguito un esame specifico che è la FISH. La delezione del cromosoma 7 (determinante la malattia) è molto variabile da soggetto a soggetto. Esistono diverse possibili delezioni di cui la più frequente ha un’ampiezza di 1,5 megabasi (quindi al di sotto del cariotipo standard), quindi la diagnosi si ipotizza sul sospetto di un fenotipo alterato. L’aspetto fenotipico non varia in base alla delezione, ma solo se interessa la regione critica. La variabilità del ritardo correla molto poco rispetto alla larghezza della delezione. In tutti i casi di sindrome di Williams risulta deleto il gene dell’elastina (ELN).

 

SINDROME DI MILLER-DIEKER

Si diagnostica in fase prenatale, è microcitogenetica e non si dovrebbe vedere sulla diagnosi citogenetica ma in realtà un quadro ecografico può creare un sospetto diagnostico ed alcuni medici riescono a studiarla con una diagnosi prenatale standard. Ormai siamo in un momento di transizione e anche nei casi in cui si ha un sospetto diagnostico forte non facciamo una diagnosi specifica con la FISH del cromosoma 17 con una sonda specifica, perché è troppo alto il rischio di insuccesso e quindi si preferisce fare una diagnosi ad alta risoluzione su tutto il genoma con il CGH-array. E’ causata da una delezione sul braccio corto del cromosoma 17 (17p13.3).

Questa sindrome è caratterizzata da:

  • Ritardo mentale importante
  • Epilessia
  • Lissencefalia (semplificazione o assenza della plicatura della corteccia cerebrale), agiria e pachigiria

La diagnosi viene fatta in epoca prenatale.

 

SINDROME DI SMITH-MAGAENIS

La prevalenza nella popolazione è di 1:15-25.0000. La diagnosi di sindrome di Smith-Magaenis molte volte la fanno le mamme sulla base di un fenotipo comportamentale caratteristico:

  • Si hanno DISTURBI DEL SONNO, quindi un’ALTERAZIONE DEL RITMO SONNO VEGLIA e un RITARDO MOTORIO
  • É caratteristico il segno dell’autoabbraccio
  • Si hanno segni di AUTOAGGRESSIVITÀ (sono bambini che sono in grado di strapparsi le unghie) e di ETEROAGGRESSIVITÀ
  • Per quanto riguarda il fenotipo possiamo dire che ci sono tratti grossolani ed UNA TESTA UN POCHINO SQUADRATA

La diagnosi si può fare con la ricerca della delezione (nel 90 % dei casi) nella regione, nel gene RAI1 (Retinoxic Acid Induced 1), ma in un 10 % dei casi si ha una mutazione puntiforme 17p11.2 e il fenotipo è paragonabile alla delezione normale. Una parte dei casi presenta anche una neuropatia sensitiva motoria.