Adenocarcinoma gastrico

Tra i tumori gastrici si riscontrano maggiormente i tumori di tipo epiteliale, cioè gli adenocarcinomi (95 %), ma ultimamente stanno aumentando anche altre tipologie di tumore, come ad esempio il linfoma, il GIST (cioè i gastro-intestinali), i neuroendocrini, e così via. Mentre rare sono le forme benigne.
EPIDEMIOLOGIA

In Italia i tumori gastrici stanno aumentando notevolmente, e sono fondamentalmente legati all’alimentazione: a Cesena e provincia si ha la più alta incidenza Europea di questa neoplasia. Sicuramente il problema è legato ad un inquinante ambientale, a livello locale. Ma molto interessante è la situazione di Giappone e Stati Uniti: per quanto riguarda le incidenze, in Giappone si hanno 66 decessi ogni 100’000 abitanti, che è un numero molto elevato, se paragonato agli USA (6,5 su 100000). 

Questa situazione giustifica, in questi paesi, l’avvio di campagne di screening di massa. Proprio grazie all’introduzione di queste campagne di screening di massa, attraverso la gastroscopia, è stato possibile analizzare tutti gli aspetti del carcinoma gastrico, con un grande vantaggio ai fini preventivi e terapeutici. La maggior parte degli studi sui tumori dello stomaco perciò li dobbiamo a loro, perché prima si vedevano soprattutto carcinomi in stadio uno, due o tre, quindi neoplasie già floride e formate, mentre lo screening ha permesso di identificare l’iter, cioè di riconoscere le metamorfosi dall’inizio (early gastric cancer, cioè il carcinoma gastrico precoce).

FATTORI DI RISCHIO

  • Fumo e alcool (per tutti i tumori)
  • Fattori dietetici e ambientali molto vari, tra cui i nitrati, fondamentali nella conservazione degli alimenti, contenuti nell’acqua potabile, nelle carni, negli insaccati e nei conservanti: vengono ridotti a nitriti ad opera della flora batterica intestinale, per poi combinarsi con le amine a dare le nitrosamine, notoriamente cancerogene.
  • fattori costituzionali come il gruppo sanguigno: il gruppo A è quello più predisposto, tant’è che è il più raro

In definitiva però il carcinoma gastrico è una neoplasia con uno scarso carattere costituzionale, la componente voluttuaria e decisionale è determinante, dipende in fin dei conti da ciò che scegliamo di mangiare.

MECCANISMO PATOGENETICO

Il punto di partenza è una mucosa gastrica normale, che viene sottoposta a irritazione da parte di cibi che costituiscono fattori di rischio (anche scaduti o mal conservati). Tali agenti inducono un processo infiammatorio, una gastrite superficiale che si autoalimenta per assenza di vitamine, nutrizione scarsa o errata, per la presenza di Helicobacter pylori, fino a raggiungere un quadro di gastrite atrofica, cioè una condizione di assenza del tessuto ghiandolare che implica poi riduzione della funzionalità gastrica (è il punto più pericoloso di tutto il processo, perché da questo momento in poi tutto quello che viene ingerito ha un effetto diretto). L’assenza di trama ghiandolare porta a diminuzione di secrezione acida (ipocloridria), il pH diventa basico e consente la proliferazione di alcuni batteri. In questa condizione però sostanze come i nitrati, di per sé non patogeni, vengono trasformati in nitriti, che non vengono contrastati perché la vitC e gli antiossidanti presenti in frutta e verdura sono carenti. I derivati dei nitriti sono cancerogeni e conducono a metaplasia, displasia (lieve, moderata o severa – fondamentale per distinguerle è l’osservazione dei nuclei grossi, ipercromatici e con nucleoli evidenti) e infine al cancro.

 

Il fattore Helicobacter pylori, o fattore HP, ha una sua importanza come fattore promuovente la displasia, però c’è un dato interessante: nelle popolazioni africane è endemico e tuttavia l’incidenza di carcinoma gastrico è bassissima, mentre in Europa l’incidenza di carcinoma è molto alta e la presenza di Helicobacter pylori è decisamente più bassa. Ciò significa che da solo questo batterio non è in grado di indurre la neoplasia, altrimenti ritroveremmo un’altissima percentuale di africani con tumore. Evidentemente l’HP è associato ad altre condizioni, all’alimentazione, al fumo, … che nel loro insieme innescano il meccanismo patogenetico. Il Helicobacter pylori non è una conditio sine qua non come lo è il HPV per il tumore della cervice, ma piuttosto un co-fattore, un co-protagonista, importante ma non il principale.

Le statistiche più recenti (De Vries, 2008) indicano che:

  • in condizioni di atrofia gastrica ho quasi l’1 % di probabilità in 10 anni di sviluppare un carcinoma gastrico
  • con una metaplasia intestinale la probabilità raddoppia: 1.8 %
  • con una displasia di grado moderato ho circa un 4 %
  • in condizioni di displasia severa raggiungo il 32 %, cioè 1 persona su 3 con la displasia grave va incontro a neoplasia

Sono numeri preoccupanti. Il rischio più elevato nel follow up a 5 anni è la displasia, ma dobbiamo considerare che sono condizioni successive l’una all’altra (la displasia severa nasce sempre da un’atrofia gastrica): per questo motivo il riscontro di un’atrofia gastrica va strettamente monitorato, sebbene a basso rischio, perché rappresenta l’evento iniziale del processo.

 

CONDIZIONI PREDISPONENTI

  •  INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI

(condizione più frequente, aumenta il rischio di 2 volte)

  • POLIPI GASTRICI ADENOMATOSI

In natura esistono polipi iperplastici (più frequenti nel colon, sono quelli che difficilmente diventano maligni) e polipi adenomatosi, a struttura ghiandolare. Così come nel colon, i polipi adenomatosi costituiscono una condizione predisponente il carcinoma gastrico. L’incidenza di trasformazione varia dal 20 al 75 %, ed è massima per lesioni di diametro superiore ai 2 cm. La rimozione dei polipi riconosciuti in colonscopia è obbligatoria, perché non è possibile, con quest’esame, distinguere un adenomatoso da un iperplastico (lo studio del polipo è possibile poi dopo la rimozione ed è fondamentale per determinare il follow up).

  • MALATTIA DI MÉNÉTRIER

È una gastropatia cronica, caratterizzata da un’ipertrofia plicale: una marcata iperplasia delle cellule foveolari e la presenza di pliche giganti. Va incontro a una degenerazione neoplastica nel 8 – 10 % dei casi. È un’iperplasia delle cellule gastriche muco-secernenti, clinicamente asintomatica o determinante una sindrome protido – disperdente e/o gastritica. Fortunatamente è rara. L’aumento massiccio delle pliche si può notare sia dal punto di vista macroscopico che microscopico. La marcata iperplasia delle cripte è accompagnata da una lieve atrofia della mucosa secretoria. L’iperplasia è sempre pericolosa, perché con l’aumento delle mitosi è molto più probabile che si vada incontro ad errori e ad una degenerazione.

  • GASTRECTOMIA PARZIALE PER UNA PATOLOGIA BENIGNA

Rappresenta un rischio perché rimane un moncone di stomaco su cui si è visto che facilmente può insorgere un carcinoma gastrico. In qualsiasi organo che andiamo ad operare l’intervento chirurgico, essendo invasivo, determina come risposta una cicatrizzazione e quindi una fibrosi: tale fibrosi cambia la disposizione anatomica dell’organo, che assume una nuova posizione. Essa può per esempio determinare un reflusso biliare, che determina:

  • aumento della permeabilità mucosa ai carcinogeni
  • digestione del muco e retrodiffusione idrogenionica

Inoltre, nella zona fibrotica manca la protezione dei fattori acidi: abbiamo un’acloridria o un’ipocloridria con un aumento del pH intragastrico. Si perde quindi un importante fattore protettivo della parete e ciò che viene ingerito ha così maggior possibilità di sviluppare i suoi effetti tossici sull’organismo favorendo l’insorgenza del tumore. In più possiamo avere anche la scomparsa del fattore trofico e alterazioni a livello dell’area anastomotica. Oggi gli interventi di chirurgia si sono praticamente azzerati, grazie all’utilizzo dei farmaci inibitori della pompa protonica (gli anti-acidi in sostanza: il Ranidil prima, poi l’omeprazolo, il lansoprazolo, il pantoprazolo, …).

  • GASTRITE CRONICA ATROFICA: TIPO A – autoimmune e TIPO B – da Helicobacter pylori
  • ULCERA GASTRICA CRONICA

Ne esistono due tipi:

  •  Ulcere gastriche, quelle che insorgono nel corpo dello stomaco (antro, piccola curvatura e grande curvatura) hanno una percentuale elevata, quantificata intorno al 0,5 – 6 %, di trasformazione maligna
  • Ulcere gastrico – duodenali, quelle che insorgono nel duodeno sono diverse dalle precedenti perché il duodeno è un organo a sé. L’ulcera duodenale non evolve MAI in una condizione maligna (il rischio non è di degenerazione ma di perforazione, con una melena, un’emorragia e un addome acuto)
  • ANEMIA PERNICIOSA

 

Ulcera duodenale,gastrica,stomaco,duodeno

 

 

SINTOMI DELL’ADENOCARCINOMA GASTRICO

I sintomi possono essere specifici o aspecifici. Il calo ponderale è dovuto sia ad una minore introduzione che ad un minor assorbimento, per la minor produzione di sostanze che aiutano la digestione. L’anemia è dovuta sempre al minor assorbimento, tant’è che a lungo andare può divenire anche sideropenica. L’anoressia è legata soprattutto ai cibi a base di carne, perché sono alimenti difficili da digerire e quindi il meccanismo riflesso è quello di repulsione verso di essi. Tutti i cibi laboriosi comunque provocano nausea nel paziente. Il segno di Troisier: è una linfoadenomegalia di consistenza duro-lignea e indolente nella fossetta sovraclaveare sinistra (molto importante è l’indolenza, perché il dolore si spiega più facilmente con un processo infiammatorio in atto), il segno patognomonico di una metastasi proveniente da una neoplasia gastrica.

ASPETTO MACROSCOPICO

Classificazione di Bormann

La classificazione di Bormann che risale al 1926, riconosce quattro tipi di carcinoma: il tipo polipoide, il tipo ulcerato a margini netti, il tipo ulcerato a crescita infiltrante (verso il basso) e il tipo diffuso. Può anche essere divisa in due tipi di tumore: uno protruso, con un aspetto polipoide, e uno depresso.

Classificazione secondo Lauren

Lauren, nel 1965, ha proposto una nuova classificazione semplificativa e lineare, basata soprattutto sulla prognosi, più che sull’istologia: sulla base dell’esperienza del tumore polmonare (classificato in due sole classi, a piccole cellule e non a piccole cellule, in base alla risposta alla chemioterapia) ha suddiviso le varie tipologie di carcinoma gastrico nel tipo intestinale e non intestinale o diffuso. Il carcinoma di tipo intestinale nasce da aree di metaplasia intestinale, ha una struttura ghiandolare che ricorda il disegno gastrico o intestinale, tende a svilupparsi in senso verticale e a dare metastasi per via linfatica o ematica. Tutti i tumori gastrici che ricordano una struttura intestinale, di qualunque tipo siano, li ritroviamo qui. È la forma più frequente, presente soprattutto nelle aree a rischio come il Giappone, nelle nazioni sviluppate, colpisce più i maschi, in età avanzata, ha una prognosi migliore, perché conserva ancora la struttura di partenza. La localizzazione tipica del tumore è lo stomaco distale. I geni coinvolti sono EGF, ERB-2 e ERB-3. Si definisce ESPANSIVO. Invece, l’indifferenziato è formato da piccoli gruppi di cellule uniformi ad anello con castone, tende a svilupparsi in senso orizzontale (l’estensione intraparietale è spesso maggiore di quanto rilevabile macroscopicamente) e a dare luogo a colate neoplastiche intraperitoneali, le cellule perdono la differenziazione, non si è in grado di stabilirne l’origine, non c’è la formazione di strutture simil-ghiandolari. Ha una minor incidenza, si sviluppa maggiormente nelle aree a basso rischio, colpisce più i giovani nella porzione prossimale dello stomaco. La prognosi è peggiore, perché non ricorda minimamente il tessuto di partenza. È coinvolto l’oncogene k-SAM. Si definisce INFILTRATIVO.

Classificazione di Ming

Distingue una forma espansiva ed una forma infiltrativa. Tale classificazione, del 1977, è all’incirca sovrapponibile a quella di Lauren ma, basandosi sul comportamento biologico della neoplasia più che sui caratteri morfologici, è di più agevole utilizzazione clinica, riducendo il numero di lesioni non classificabili. Di fatto nel tipo espansivo le cellule si presentano coese e compatte mentre nell’infiltrante perdono l’adesività e infiltrano i tessuti adiacenti.

ANATOMIA PATOLOGICA (CLASSIFICAZIONE DELL’OMS)

  • Adenocarcinoma (90-95 %) che può però crescere in diverse forme:
  • Papillare

La struttura morfologica è caratterizzata da una crescita esofitica con un asse vasculo – stromale tappezzato di cellule che gli danno il tipico aspetto a papilla

  • Tubulare
  • Mucinoso

Nidi di cellule neoplastiche galleggiano in un mare di mucine

  • A cellule ad anello con castone

È il tipo a peggior prognosi, è più frequente nei giovani (ma anche negli anziani), le cellule ad anello con castone presentano un nucleo schiacciato in periferia che le fa sembrare, in effetti, un anello con una pietra sopra

  • Squamoso
  • Indifferenziato

I restanti tumori gastrici hanno origini diverse:

  • Linfomi
  • GIST (tumori stromali gastrointestinali)
  • MALT
  • Carcinoidi

Alla fine l’OMS ha fatto una sintesi tra le diverse classificazioni, creandone una valida a livello internazionale attraverso la quale è possibile confrontare i dati in modo attendibile. È importante la suddivisione nel tumore precoce e avanzato:

  • Early gastric cancer (EGC)
  • Advanced gastric cancer (AGC)

Caratteri dell’ECG

È uno stadio iniziale, che interessa solamente la mucosa e la sottomucosa. Ha una prognosi favorevole (è del 70 – 95 % la sopravvivenza a 5 anni dopo una resezione chirurgica), indipendentemente dall’estensione e dal tipo istologico della neoplasia e dalla presenza di metastasi linfonodali (per esempio ai linfonodi perigastrici). Ne esistono infatti diverse forme (protruso, superficiale, rilevato, piano, depresso, escavato, …), ma sono sempre neoplasie che non interessano il muscolo (che costituisce una linea di confine, come per la vescica, un altro organo cavo). Rappresenta circa il 10 % dei carcinomi gastrici diagnosticati in Europa e Nord America.

Caretteri dell’AGC

È una neoplasia che si estende oltre la tonaca muscolare, quindi sia che coinvolga solo il muscolo sia che interessi tutto lo spessore della parete, fino alla sierosa. È il più frequente ed è quello in cui i linfonodi interessati e le metastasi fanno la differenza.

DIAGNOSI

In Europa manca una profilassi di indagine diagnostica, al contrario del Giappone (mentre si fa uno screening essenzialmente per mammella, colon e prostata). La diagnosi si fa comunque mediante soprattutto l’ENDOSCOPIA (sensibilità al 93 %) e il RX del tubo digerente con il mezzo di contrasto (sensibilità al 70-75 %).

VIE DI DIFFUSIONE

Diretta: fegato, pancreas, colon trasverso e mesocolon

Ematogena: fegato, polmoni e ossa

Linfatica

Celomatica: il tumore supera la sierosa, vi è poi l’impianto delle cellule neoplastiche sul peritoneo (carcinosi peritoneale) e la caduta delle stesse per gravità nello scavo pelvico. Le cellule gastriche metastatizzate hanno un trofismo particolare per l’ovaio: ci sono le metastasi ovariche – tumore di Krukenberg, quindi non è un tumore proprio dell’ovaio. Risulta quindi fondamentale la diagnostica differenziale, tramite una tipizzazione immunoistochimica con citocheratine specifiche: se si tratta di un tumore primitivo, infatti, si può intervenire chirurgicamente e con la chemioterapia e la radioterapia, ma se è un tumore metastatico no.

PROGNOSI

A 5 anni in base allo stadio di malattia

  • STADIO I: 90 %
  • STADIO II: 50 %
  • STADIO III: 10 %
  • STADIO IV: eccezionale

 La SOPRAVVIVENZA PER IL EARLY GASTRIC CANCER è pari al 75 – 90 %.