Malattie autoimmuni con bolle

Parlando delle malattie bollose autoimmuni, dovranno esserci degli antigeni self contro i quali il sistema immunitario del soggetto affetto produce degli autoanticorpi ben conosciuti dal punto di vista molecolare: è pertanto nota la fisiopatogenesi molecolare, oltre che cellulare e tissutale di queste patologie.
Ora, se questi geni che codificano per le proteine sono alterati, ci saranno delle alterazioni genetiche, quindi dei deficit di proteine ed una malattia. Quando c’è la tolleranza immunologica tutto funziona bene, se invece viene alterato l’equilibrio immunologico si creano degli autoanticorpi contro il target immunologico all’origine della patologia. Qual è il target molecolare delle varie malattie? Quali sono gli anticorpi prodotti? Quali sono le conseguenze? E quali le terapie?

Prendendo in esame la cute fisiologica si osservano delle molecole che tengono insieme i cheratinociti, i cosiddetti desmosomi tra cellula e cellula o emidesmosomi, quando ci si riferisce alle molecole d’adesione dello strato basale alle strutture sottostanti. Ci sono inoltre molecole che accompagnano le varie fasi della maturazione di un cheratinocita, le quali si associano alle cheratine e che, in caso di alterazioni di espressione, generano delle dismaturazioni a livello cellulare e molecolare.

Per esempio una patologia che colpisce i desmosomi è il pemfigo, mentre le malattie che riguardano gli emidesmosomi sono quelle di tipo pemfigoide.

Oggi, per dimostrare che una particolare molecola è responsabile di un certo quadro clinico si ricorre all’uso di topi transgenici privati del gene che codifica per quella proteina (o topi knock-out). È così possibile associare la carenza di un determinato gene ad una specifica patologia.

 

PEMFIGO

Nelle malattie di tipo pemfigo un fenomeno fondamentale e caratteristico è l’acantolisi (frutto del mancato contatto tra un cheratinocita e l’altro): se questo fenomeno si verifica negli strati più bassi della cute, ovvero soprabasale, si hanno delle forme di pemfigo volgare e vegetante, se invece riguarda gli strati alti, dallo spinoso al granuloso, si hanno altri tipi di malattie, come il pemfigo foliaceo od il pemfigo eritematoso o seborroico.

Alcune malattie bollose, inoltre, possono sottendere una neoplasia che in genere è un linfoma od un carcinoma: un esempio è il pemfigo paraneoplastico.

Queste sono le caratteristiche della bolla del pemfigo: insorge su una cute sana o fredda (quindi non c’è un eritema) ed è una bolla flaccida. Questo perché tutta la bolla sta nel contesto dell’epidermide, di conseguenza non ha un grande substrato che sostenga la perdita di liquido, che costituisce l’interno della bolla. Inoltre, essendo una bolla flaccida, avviene (ed è un segno caratteristico) che l’essudato si raccolga sul fondo della bolla e che la cute che sovrintende alla bolla sia un po’ grinzosa, con dei quadri finali di bolle distese. Avviene poi che la bolla si rompa e dia luogo ad un’erosione, lascia cioè la superficie cutanea senza più protezione. Questo quadro, se esteso, corrisponde sul piano clinico ad una cute ustionata e richiede quindi interventi specifici.

Se la cute è interessata dal pemfigo le regioni più precocemente colpite sono le mucose più esterne (ovvero gli epiteli pavimentosi pluristratificati) e sarà interessato quindi il cavo orale, la faringe e la laringe. L’antigene in questione, bersaglio degli autoanticorpi, si trova solo su questo tipo di epitelio, ed è pertanto presente sulla mucosa nasale e vaginale. Come si presenta a livello della mucosa? La bolla qui non resiste ai microtraumi dati per esempio dalla masticazione, è una superficie abrasa, dolente, che ostacola la masticazione o la deglutizione,quindi quali mucose del cavo orale sono interessate? Tutte! La geniena, la palatina e la linguale (soprattutto la superficie laterale ed inferiore). Istologicamente si nota che sia il tetto che il pavimento della bolla è costituito da epidermide. C’è un tipo di pemfigo raro che insorge nelle regioni di piega, chiamato pemfigo vegetante, e in questo caso insorgono delle vegetazioni particolarmente importanti.
Può prendere anche le labbra o la zona interglutea, con delle proliferazioni in rilievo, le abrasioni non ci sono. Si ha un’iperplasia della cute con una vegetazione del pemfigo. Le cellule che compongono l’ infiltrato sono linfociti, qualche volta polimorfonucleati e qualche volta anche eosinofili.

Esiste anche il pemfigo superficiale o eritematoso, chiamato anche, quando si localizza in aree seborroiche, seborroico, e quando si localizza in aree che ricordano quelle del lupus eritematoso, pemfigo eritematoso. I primi che l’hanno descritto intorno al 1920 hanno ritenuto di descriverlo sulla base della localizzazione, chiamandolo seborroico quando colpiva le zone seborroiche: in questo caso comunque c’è un eritema marcato con poche bolle, che quando si essiccano lasciano delle squamo-croste (normalmente è visibile prevalentemente la fase desquamativa a scarse bolle). Ciò che davvero identifica questa patologia è il fatto che dia quadri fortemente pruriginosi, mentre il pemfigo volgare di prima, a parte la dolenzia nel cavo orale, è sostanzialmente asintomatico. In questa tipologia di pemfigo si identificano delle escoriazioni secondarie al grattamento ed un’acantolisi alta localizzata: lo strato sovrabasale è compatto, mentre l’acantolisi si concentra nelle zone alte dell’epidermide. Un caso particolare è il pemfigo erpetiforme, che ricorda la dermatite erpetiforme, ed è molto raro.

Questi autoanticorpi sono circolanti e si fissano anche in vivo: se si prende la bolla del pemfigo e si gratta il fondo si trova spesso il fenomeno dell’acantolisi che dà luogo alle cellule acantolitiche, che sono delle cellule che si distinguono bene perché sono di dimensioni molto più grandi dei cheratinociti ed hanno un nucleo ipercromico, in genere un poco eccentrico. Queste tecniche permettono in maniera semplice e in tempi ridotti di provare un sospetto diagnostico. Inoltre se si striscia col dito di una mano la zona sana intorno ad una zona malata, si induce uno scollamento dell’epidermide perché anche nella cute sana perilesionale ci sono gli anticorpi fissati sulla pelle. Ogni traumatismo esterno può indurre lo scollamento.

In questa malattia, nella cute sana perilesionale, si riscontra in maniera molto accentuata il fenomeno dell’apoptosi. Quando si va all’ultrastruttura tra un cheratinocita e l‘altro si trovano delle fessure che indicano l’inizio della patologia: usando sulla ultrastruttura un’immunoglobulina anti-antigene e marcandola opportunamente, si evidenziano le localizzazioni degli Ab di questa malattia: questi anticorpi del pemfigo anti-intercellulari sono i responsabili della malattia. Il punto di riferimento è il desmosoma: tra due pareti cellulari contigue vi sono delle proteine che tengono incollate le cellule con vari nomi, e quelle importanti nel pemfigo si chiamano desmogleine, rappresentate in modalità differenti a seconda del tipo di pemfigo. Rispetto ad ogni tipo di pemfigo ci sono diversi tipi di demogleine con differenti pesi molecolari, e quindi ci saranno antigeni diversi. Conoscendo il peso molecolare di ogni specifico anticorpo si aprono nuove prospettive terapeutiche, perché con le tecniche di immunoassorbimento è possibile eliminarlo.

 

QUADRO CLINICO DEL PEMFIGO VOLGARE

Istologicamente la bolla si forma negli strati bassi dell’epidermide, e con una immunofluorescenza diretta si evidenziano gli auto-Ag che si localizzano sui collegamenti intercellulari (desmosomi) dell’epidermide. Sia in vivo che nel tessuto si ritrovano immunoglobuline che di solito sono IgG. Lo stesso vale per il pemfigo superficiale, di cui il più famoso è il pemfigo foliaceo. Il range d’età tipico del pemfigo è 50/60 anni, ma possono esserci dei casi anche prematuri, come ad esempio il pemfigo da farmaci: esistono alcuni aplotipi che predispongono alla maggior parte delle malattie autoimmuni e comuni a tutte le connetiviti che unitamente ad alcuni farmaci, anche di largo uso, danno la comparsa del pemfigo, ci possono inoltre essere dei soggetti che in seguito all’esposizione a radiazioni ultraviolette o ionizzanti, nella zona irradiata manifestano la malattia. Un altro quadro di rilievo è il pemfigo paraneoplastico, che insorge in seguito a linfomi e carcinomi.

 

PEMFIGOIDE BOLLOSO

Si presenta con diversi quadri clinici che hanno qualcosa in comune, ovvero la bolla non nasce mai su una cute fredda ma eritematosa. La bolla è tesa, il liquido non si raccoglie alla periferia della bolla, la cute che la sostiene è una cute eritematosa, o qualche volta eritemato-edematosa. Alle volte sono numerose, vanno a gittate successive e ci si trova di fronte ad un polimorfismo eruttivo, cioè ad alcune squamo-croste, bolle integre o lesioni da grattamento. Quanto tempo passa perché la malattia si manifesti nella fase di stato? Si ha una fase di incubazione abbastanza banale: i soggetti colpiti sono in genere ultra-settantenni in buona salute che lamentano un certo prurito, con una serie di escoriazioni. Il soggetto si gratta, ha delle escoriazioni molto diffuse e molto insistenti.

I trattamenti terapeutici non si rivelano risolutivi ed il soggetto comincia a manifestare, vicino alla lesioni escoriate, aree di arrossamento ed infine le bolle. L’epidermide in questa malattia è compatta: da un punto di vista istologico l’epidermide compatta rappresenta il tetto della bolla, mentre il pavimento è formato dal derma, c’è un infiltrato molto ricco con eosinofili, in concomitanza anche di un eosinofilia periferica. Prelevando il liquido dalla bolla non si troveranno le cellule acantolitiche, ma solo quelle dell’infiltrato, come i neutrofili, gli eosinofili, ecc… .
Da un punto di vista immunopatologico questi soggetti hanno in circolo gli autoanticorpi diretti contro qualche autoantigene della giunzione dermoepidermica. Quando si fa la biopsia sulla cute si ritrovano, lungo questa giunzione, depositi di immunoglobuline e frazioni del complemento: questo è patognomonico del pemfigoide. In ultramicroscopia si riscontra la stessa cosa, in particolare a livello degli emidesmosomi, questi rappresentano una struttura complessa situata nella lamina lucida, dove sono localizzate quelle molecole che sono il bersaglio degli autoanticorpi, cioè gli antigeni del pemfigoide bolloso. La fissazione degli anticorpi ai target in lamina lucida genera la formazione della bolla: le integrine α6 e β4 sono alterate in molte malattie cutanee e non solo (per esempio anche nell’asma bronchiale), e sono il target di alcune malattie bollose congenite.

Mentre nel pemfigo c’è una relazione tra il titolo di autoanticorpi e la gravità del quadro clinico, questo non avviene nel pemfigoide.

C’è un tipo di pemfigoide particolarmente fastidioso per i soggetti anziani, il pemfigoide cicatriziale, in cui si ripresentano le bolle sempre nelle stesse zone: alla rottura della bolla segue poi un processo di cicatrizzazione che, protratto nel tempo, porta alla formazione di cicatrici e sinechie (si pensi che una volta si diceva cha a questi soggetti scompariva l’ombelico, una zona soggetta sovente a malattie bollose). Quando si localizza nella congiuntiva si formano delle aderenze che impediscono al paziente di aprire l’occhio, mentre a livello del cavo orale questa patologia impedisce al paziente di aprire correttamente la bocca. Tra le varianti del pemfigoide bolloso ve ne è una che compare in gravidanza: da un punto di vista clinico non compare nelle primipare, solitamente insorge nel secondo/terzo mese, e si presenta con la comparsa di chiazze eritematose e con bolle che scompaiono dopo alcune settimane dal parto. Esiste poi un pemfigoide detto ad IgA lineare che compare nei bambini, importante perché ha un aspetto molto caratteristico: si presenta con delle lesioni eruttive circolari e con bolle circolari tese, non sulla cute malata ma sana, dal punto di vista immunoistochimico sono IgA lineari lungo la zona di giunzione.

 

TERAPIA

Si procede con la somministrazione di corticosteroidi, che vanno usati a dosaggi elevati (ad esempio 2 mg / kg / giorno di promednisone), od addirittura con boli, e quando questi falliscono si associano altri immunomodulatori od immunodepressori come la ciclosporina, il metotrexate o la ciclofosfamide. Si utilizza anche un anticorpo monoclonale contro i linfociti B CD30 positivi. La terapia va seguita per tempi prolungati. Per curare invece il pemfigoide si usa comunque il cortisone, ma a dosi più basse. Per entrambe le patologie è cruciale che la terapia sia concentrata nelle fasi acute della malattia, perché è ragionevole che se dopo tre anni la malattia non si manifesta, questa non si manifesterà più. Per la dermatite erpetiforme la terapia è la dieta senza glutine ed il sulfone.