Carcinoma spinocellulare e cheratoacantoma

Il carcinoma è un tumore maligno, che origina dai cheratinociti.
I cheratinociti mostrano delle alterazioni tali da avere una variabile tendenza, all’interno della regione tumorale, alla differenziazione squamosa. L’insorgenza dello spinalioma può essere a livello cutaneo o mucoso. E’ un carcinoma localmente molto aggressivo, dotato di un’ampia capacità infiltrativa nella cute e nei tessuti sottostanti. Può metastatizzare sia per via ematica che per via linfatica e può essere preceduto da lesioni pre-cancerose.

 


E’ una patologia dell’età adulta (normalmente si riscontra sopra i 40 anni), anche se nelle sue localizzazioni mucose (orale e genitale) può manifestarsi anche in individui più giovani. Il rapporto maschi : femmine è 3:1, quindi è a favore delle donne, anche se negli ultimi anni è cambiato il rapporto con la fotoesposizione, che è il maggior fattore di rischio per questo carcinoma, anche per le donne, quindi l’incremento è significativo anche per il sesso femminile. I più colpiti sono gli individui caucasici a fototipo basso (0, 1 e 2).

Esistono delle malattie ereditarie che favoriscono l’insorgenza del carcinoma spinocellulare: lo xeroderma pigmentoso, l’epidermolisi bollosa distrofica recessiva, l’albinismo e l’epidermodisplasia verruciforme. Queste patologie ereditarie sono molto rare, quindi i fattori che lo determinano sono prevalentemente esogeni nella pratica clinica quotidiana. Esistono dei fattori immunologici che favoriscono la sua insorgenza: nei trapiantati renali, ad esempio, si assiste ad un’aumentata incidenza di queste patologie, probabilmente a causa della perdita del controllo immunitario sulle cellule tumorali. Lo stesso meccanismo è proprio dell’immunosoppressione da HIV o delle malattie linfoproliferative.

 

FATTORI DI RISCHIO

Ecco i fattori di rischio più comuni nell’insorgenza del carcinoma spinocellulare:

  • prolungata esposizione ai raggi ultravioletti
  • esposizione ad altri tipi di radiazioni ionizzanti, come i raggi X (era la malattia professionale dei radiologi, fino a qualche anno fa, spesso la presentavano alle mani)
  • composti chimici come gli idrocarburi o l’arsenico
  • il fumo, che è fondamentale nella patogenesi del carcinoma spinocellulare della mucosa orale
  • HPV (per le mucose orale, faringea ed ano-genitale)
  • varie patologie cutanee: prime fra tutte le lesioni croniche ulcerate, come le ulcere vasculopatiche degli arti inferiori, che non guariscono e possono cancerizzare, le radiodermiti, cioè delle lesioni da pregressa radioterapia, le vecchie ustioni (in quelle di terzo grado, la riparazione genera una cute instabile, atrofica, che negli anni spesso sviluppa questo tipo di carcinoma), lesioni da Lupus Eritematoso Discoide Cronico (è una patologia autoimmune), fistole da osteomielite ed il Lichen sclerotrofico

Il fattore più importante, e più facile da trovare nell’anamnesi del paziente, è l’intensa fotoesposizione. Questa correlazione è nota fin dall’Ottocento, le prime considerazioni le fece Unna. Della radiazione solare, la parte che raggiunge la superficie terrestre è quella dell’infrarosso, del visibile ed una parte dell’ultravioletto fino a circa 290 nm, cioè UVA e UVB, perchè i raggi UVC sono parzialmente assorbiti dallo strato dell’ozono (lo strato di ozono si sta riducendo drasticamente e con esso la protezione dagli UVC).
I raggi UV sono responsabili di danni cellulari che predispongono all’insorgenza del tumore. Essi sono assorbiti da cromofori specializzati come la melanina, da proteine, da lipidi e, soprattutto, dal DNA (che si considera il cromoforo principale che media i loro effetti)

Questi sono i danni causati dagli UV a livello cellulare:

  • formazione di fotoprodotti a livello del DNA
  • dimeri di pirimidine (principalmente timina)
  • strand-breaks (sono delle vere e proprie rotture del DNA)
  • effetti dello stress ossidativo

Gli UVB, in generale, danneggiano il DNA della cellula direttamente, mentre gli UVA sono assorbiti da altri cromofori, e danneggiano il DNA principalmente attraverso lo stress ossidativo, tramite i danni provocati dai radicali liberi.
Dal 1928 è noto che il DNA è il mediatore degli effetti dannosi degli ultravioletti: in questo periodo Gates dimostrò che l’effetto battericida degli UVC è dovuto ai danni che questi arrecano al genoma, suffragando così la consapevolezza presente già dal secolo precedente dell’associazione tra la fotoesposizione ed i tumori della pelle.

 

DIMERI DI PIRIMIDINE e MUTAZIONI GENICHE INTERESSATE

L’identificazione dei fotoprodotti risale agli anni Settanta: i raggi UV, a livello delle basi pirimidiniche, rompono il doppio legame tra C5 e C6, si forma un legame tra i carboni opposti (C5-C5 e C6-C6) con la formazione di un anello ciclobutanico. Questo anello, se non viene riparato, provoca degli errori nella lettura e nella trascrizione: questo fenomeno è molto importante, perchè dà luogo ad una mutazione specifica: una transizione citosina-timina, che può essere in forma singola o tandem.
Trovare una mutazione di questo tipo significa sapere con certezza che essa deriva dalla fotoesposizione. Ovviamente questa mutazione è particolarmente rilevante quando colpisce i geni fondamentali per il ciclo cellulare, come p53, p21 o RAS.

È importante ricordare l’importantissimo ruolo di p53 come guardiano del genoma. E’ chiaro che in seguito ad un danno ipossico, ossidativo, da fotoesposizione o da altre cause, p53 normalmente si attiva: viene fosforilata, va nel nucleo e media la trascrizione di geni che consentono l’arresto del ciclo cellulare, poi la riparazione del danno oppure l’induzione dell’apoptosi, se il danno non è riparabile.
Qualora il gene per p53 sia alterato, la proteina che ne deriva non sarà wild-type, ma difettiva, quindi non correttamente funzionante, quindi non sarà possibile per la cellula riparare il DNA danneggiato né attivare, se necessario, il programma apoptotico.

Sulla base di queste osservazioni è stato individuato il modello della cancerogenesi a step, a partire dal danno da UV su p53:

– la prima fotoesposizione danneggia il gene p53 su un allele

– il danno non viene riparato

– la cellula non viene eliminata, ma si replica, creando dei cloni cellulari difettivi per p53, che continuano a replicarsi a loro volta

– queste cellule sono inefficienti nel riparare i danni

– si ha una sommazione di mutazioni genetiche

– l’instabilità genetica di queste cellule porta alla formazione del carcinoma

Si può supporre che, clinicamente, buona parte di questi cloni vengano comunque eliminati probabilmente dal sistema immunitario (se questo è efficiente).

Le mutazioni citosina-timina sono estremamente frequenti anche sul gene RAS, che codifica per una proteina legata all’attività di recettori tirosin-chinasici, ed è quindi coinvolta nella trasduzione di segnali di crescita e di proliferazione cellulare.
Un altro gene soggetto a mutazioni di questo genere è p21, essenziale nel controllo del ciclo cellulare, dato che è un target di p53 ed ha un’azione di inibitore del complesso cdk4 / ciclina D, coinvolto nel punto di restrizione del passaggio dalla fase G1 alla fase S.
La sua mutazione è fondamentale nella genesi del melanoma, soprattutto nei casi di melanoma ereditario.

 

 

QUADRI CLINICI

Il quadro clinico vero e proprio può essere preceduto o meno da delle lesioni pre-cancerose, come la cheratosi attinica. Inizialmente si presenta come una macula rossastra, coperta da una squamocrosta giallastra (in sostanza un’ipercheratosi) molto dura, percettibile alla palpazione. Questo è lo stadio in cui è consigliabile fare una biopsia, soprattutto se la lesione tende ad apparire infiammata ed isolata.
Dopo, il carcinoma in situ comincia a svilupparsi, è infatti una massa vegetante, che forma un nodulo molto duro, incassato nella cute, che inizia a disepitelizzare superficialmente, ed a produrre sanguinamenti.

Man mano la lesione procede, le aree di disepitelizzazione aumentano, la vascolarizzazione di supporto non è sufficiente e si formano delle aree di necrosi, con l’esposizione dei piani profondi.
La lesione tende sempre più ad ulcerarsi ed a procedere verso i piani sottostanti. In questa fase con le lesioni più importanti, la biopsia va fatta a livello dei bordi, che sono molto duri poiché costituiscono il residuo del nodulo. Si prende in esame il distretto testa-collo poiché questo consente una diagnosi precoce ed un trattamento efficace (inoltre è una delle regioni più fotoesposte).

Se si osserva una lesione ulcerata dell’arto inferiore, anche se è stata precedentemente etichettata come ulcera vascolare, ad esempio da piede diabetico, è lecito fare una biopsia per escludere che sia un carcinoma. Come è vero che un carcinoma può sembrare un’ulcera vascolare, è vero anche che le ulcere vascolari possono cancerizzare. Per cui vale comunque la pena di monitorare la lesione.

Il carcinoma spinocellulare cutaneo può metastatizzare, ma solo negli stadi terminali, il carcinoma spinocellulare delle mucose, invece, è più aggressivo. Succede che i carcinomi di questo tipo a livello del labbro vengano scambiati per herpes e vengano trascurati a lungo, il paziente si presenta poi con una lesione crostosa che non guarisce, che si rivela essere un carcinoma. La lesione crostosa copre la parte ulcerata. Questa patologia è strettamente correlata alla fotoesposizione ed è particolarmente frequente negli autotrasportatori ed in persone che svolgono i lavori all’aperto. E’ fondamentale una diagnosi precoce per eradicare efficacemente il tumore e fare una buona ricostruzione del tessuto. In questo ha un ruolo importante la preparazione del medico di base.

Nel cavo orale, invece, il carcinoma spinocellulare si manifesta soprattutto a livello del pavimento della bocca e del palato, più raramente sul dorso e sulla superficie ventro-laterale della lingua. In questa sede il carcinoma è molto aggressivo ed ha un’evoluzione estremamente rapida, quindi, di nuovo, è fondamentale una diagnosi precoce. Ad uno stadio iniziale, la lesione si percepisce come una massa dura, infiltrata, che altera la normale consistenza della lingua.

A livello genitale le sedi su cui si manifesta di preferenza sono:

  • la superficie dorsale del glande
  • il solco coronale del prepuzio
  • la superficie interna delle grandi labbra
  • la superficie interna delle piccole labbra

Anche a questo livello, il carcinoma può essere preceduto da infiammazioni croniche e da lesioni precancerose come il lichen sclerotrofico o le eritro-plachie e le leuco-plachie. Come quello del cavo orale, questo carcinoma a livello genitale è molto aggressivo. Nel caso di una manifestazione dei genitali femminili, la competenza è del ginecologo.

 

La diagnosi differenziale è da fare con:

  • il carcinoma basocellulare
  • le cheratosi attiniche, che hanno una terapia completamente diversa: una terapia ablativa con azoto o laser, mentre il carcinoma spinocellulare necessita di un’asportazione chirurgica
  • il carcinoma di Bowen, che è un tipo di carcinoma squamocellulare intraepidermico, meno aggressivo dello spinalioma
  • il melanoma amelanotico, che non è pigmentato e si presenta con un nodulo roseo ed a volte disepitelizzato, può sembrare uno stadio iniziale di spinalioma
  • il tumore di Merkel, che viene dalle cellule neuroendocrine della pelle ed è molto aggressivo, anche questo si manifesta inizialmente con delle papule che evolvono prima in placche e poi in una lesione nodulare vera e propria
  • tumori ghiandolari che vengono dall’interno e che sono numerosissimi

La terapia è sempre chirurgica. Se delle altre problematiche rendono impossibile questa terapia, si può fare una radioterapia, che può dare dei buoni risultati, al contrario della chemioterapia che dà scarsi risultati.

 

MORBO DI BOWEN

Fa sempre parte dei carcinomi spinocellulari, ma è uno spinalioma contenuto all’interno dell’epidermide. La cellula tende sempre alla differenziazione squamosa, ma non è mai anaplastica come quella del carcinoma spinocellulare classico.

E’ molto lento, però se viene lasciato in sede molti anni può dar luogo ad infiltrazioni, senza mai raggiungere i livelli del carcinoma spinocellulare classico. L’epidemiologia è la stessa del carcinoma spinocellulare e colpisce prevalentemente gli individui caucasici di pelle chiara. L’eziopatogenesi coinvolge sempre le radiazioni UV, l’HPV e la carcinogenesi da arsenico. All’arsenico sono esposte varie categorie professionali, come i giardinieri.

La diagnosi clinica si può fare grazie alla peculiarità del morbo di Bowen: è una “chiazza” rossastra tondeggiante con una crescita centrifuga ordinata e tende ad essere disepitelizzata. Si presenta in modo diverso rispetto all’aspetto simil-cheratosi attinica del carcinoma squamocellulare in situ: non c’è tutta quell’ipercheratosi. La macula è indolente, rossastra e molte volte viene scambiata per una patologia infiammatoria. Tuttavia è fissa e tende a crescere: questo fa preoccupare il paziente.

 

 

CHERATOACANTOMA

E’ sempre un carcinoma spinocellulare. E’ un carcinoma ben differenziato e ha la proprietà di andare incontro ad una regressione spontanea (in realtà, in generale si asporta, poiché non ci si fida a lasciarlo). L’epidemiologia è sempre la stessa.

Nella eziopatogenesi troviamo i microtraumatismi cronici: si osservano spesso nella regione del canto mediale del naso in pazienti che portano degli occhiali non adatti. Inizia come una piccola papula eritematosa cupoliforme, molto regolare, che tende ad ulcerarsi al centro, compare così una sorta di cratere, un avvallamento, che è pieno di materiale cheratinico. Segue poi la necrosi della parte centrale. Possono raggiungere delle dimensioni molto importanti e la terapia è chirurgica.