Tumori associati al Virus di Epstein-Barr

Il EBV appartiene alla famiglia Herpesviridae e come quasi tutti gli herpes virus umani ha la caratteristica di essere molto diffuso nella popolazione: l’80-90 % della popolazione adulta ha avuto l’infezione dal virus di Epstein Barr, ciò significa che se andiamo a cercare gli anticorpi per questo virus, troviamo una positività in quasi la totalità della popolazione.

Linfonodi cervicali,collo,testa,viso,mandibola,tiroideiCome per quasi tutti gli herpesvirus, l’infezione primaria avviene nell’età infantile ed è generalmente asintomatica, mentre se viene contratta in età post-puberale è spesso associata ad una patologia chiamata mononucleosi infettiva (o “malattia del bacio”, perché si trasmette con uno scambio diretto di goccioline di saliva), si tratta di una malattia linfoproliferativa assolutamente benigna, caratterizzata dall’ingrossamento dei linfonodi del collo, una febbricola ed uno stato di frustrazione fisica che si può protrarre anche per parecchi giorni, il EBV è però anche associato ad alcuni tipi di tumore.

Come abbiamo detto, la quasi totalità della popolazione alberga questo virus, perché essendo un herpesvirus (quindi un virus a DNA) presenta il fenomeno della latenza, quindi praticamente tutti noi alberghiamo il virus di Epstein Barr. Solo in alcuni casi molto limitati, però, l’EBV dà origine a dei tumori, peraltro anche molto importanti e molto aggressivi.

Ecco quali sono i tumori associati ad EBV:

  • linfoma di Burkitt, soprattutto nel centro-Africa
  • carcinoma naso-faringeo in particolare nel sud-est della Cina
  • leucoplachia orale villosa
  • linfoma cerebrale negli immunodepressi

IL LINFOMA di BURKITT

È un linfoma a cellule B estremamente aggressivo, tipico dell’età infantile, soprattutto dei bambini al di sotto dei 10 anni, estremamente proliferante: il tessuto linfatico che si sviluppa infiltra molti distretti, soprattutto le mucose della faccia e, come si può osservare nell’immagine a fianco, provoca delle neoformazioni estremamente grosse. È un tumore ad altissima letalità, ma essendo caratterizzato da un’intensa proliferazione cellulare, risponde bene alla chemioterapia. Inoltre, esso è diffuso praticamente solo nell’Africa sub-sahariana e nell’America meridionale. Ogni volta che una malattia è circoscritta ad un’area geografica molto limitata significa che ci sono dei cofattori ambientali che si rendono responsabili della più alta frequenza della malattia in quel determinato distretto.

I linfociti B infettati dal virus diventano delle cellule trasformate, ma grazie all’azione del sistema immunitario la loro proliferazione viene mantenuta sotto controllo. È per questo che nell’insorgenza del linfoma di Burkitt esiste un cofattore estremamente importante per lo sviluppo della malattia, il plasmodio della malaria. Questo spiega perché il virus ha questa distribuzione geografica così caratteristica, l’Africa sub-sahariana e l’America meridionale sono, infatti, le aree di più alta endemia della malaria. La malaria favorisce la proliferazione dei cloni di linfociti B trasformati dal virus tramite una duplice azione. Innanzitutto il plasmodio della malaria determina una proliferazione aspecifica, generalizzata, dei linfociti B e, quindi, dei cloni trasformati, che da quiescenti quali erano diventano attivamente proliferanti. In secondo luogo la malaria provoca una depressione della risposta cellulo-mediata, che, come abbiamo detto, è il tipo di risposta immunitaria che controlla le cellule tumorali. Quindi viene ad indebolirsi il meccanismo per cui i cloni trasformati rimangono contenuti, perché il sistema immunitario non riesce più a controllarli bene (non si tratta di una vera e propria immunodepressione, ma di un calo dell’attività della risposta cellulo-mediata). Per effetto della malaria, pertanto, contemporaneamente, i cloni trasformati proliferano di più e sono meno controllati dalla risposta cellulo-mediata, quindi si espandono. Tra la proliferazione ed il tumore, però, c’è una certa differenza: per determinare lo sviluppo della neoplasia deve intervenire un altro meccanismo che porta all’acquisizione del fenotipo maligno. In questo caso si tratta di un evento casuale, in particolare di una traslocazione, che è favorito dal fatto che le cellule proliferano molto attivamente (essendo delle cellule tumorali, trasformate dal virus ed indotte alla proliferazione dalla malaria): in esse più facilmente che in cellule non così altamente proliferanti intervengono degli errori genetici. Nel 90 % delle cellule del linfoma di Burkitt osserviamo la traslocazione 8:14, una parte del braccio lungo del cromosoma 8 trasloca sul cromosoma 14. Nel restante 10 % dei casi del linfoma di Burkitt abbiamo altre due traslocazioni, che sono la 8:22 e la 2:8. In tutti i casi è coinvolto il braccio lungo del cromosoma 8, su cui è presente un importantissimo protoncogene, c-myc. Nella traslocazione 8:14, la più diffusa, c-myc, traslocando sul cromosoma 14, si va a collocare in prossimità dei geni che codificano per le γ-globuline, o meglio per le catene proteiche delle γ-globuline, cioè degli anticorpi. Poiché la traslocazione interessa i linfociti B, ossia le cellule che producono anticorpi, i promotori di questi geni sono molto attivi, molto potenti, stanno inducendo una trascrizione molto intensa dei geni delle γ-globuline. Quindi c-myc, che quando era sul cromosoma 8 era controllato nel giusto equilibrio dai suoi promotori, traslocando sul cromosoma 14 si viene, invece, a trovare in una regione di alta trascrizione, e quindi viene overespresso. E questo porta all’acquisizione dei caratteri maligni. Questo è l’esempio caratteristico di come sono necessari più fattori perché da una cellula trasformata dal virus si origini un tumore vero e proprio.

IL CARCINOMA NASO-FARINGEO

È un altro tumore estremamente frequente legato al EBV. Anch’esso ha una distribuzione geografica molto caratteristica: è estremamente diffuso in estremo oriente, soprattutto in alcune regioni della Cina meridionale. In questa regione, questo tumore è il più frequente nei maschi anziani. In questo caso il tessuto linfatico tumorale infiltra l’epitelio della regione retroboccale, tra il naso e la faringe. Anche in questo caso sono stati individuati dei cofattori che determinano la progressione dalle cellule trasformate al carcinoma:

  • una predisposizione genetica
  • cofattori alimentari: ad esempio una presenza molto elevata di nitrosammine nell’alimentazione delle popolazioni di questa regione (le nitrosammine sono dei composti altamente cancerogeni) ed anche l’utilizzo di una particolare alga molto impiegata nella medicina popolare cinese, che contiene delle sostanze che facilitano la progressione dalla cellula trasformata alla cellula tumorale