Sindrome di Sjögren

La Sindrome di Sjögren è una connettivite sistemica con un possibile coinvolgimento multiviscerale, ad eziologia sconosciuta e probabile patogenesi autoimmune, anche se manca una dimostrazione certa in vivo del ruolo patogenetico degli autoanticorpi: questi anticorpi sono infatti generalmente antinucleo, il quale nucleo si trova all’interno della cellula dove gli anticorpi non possono penetrare e la positività ai test si ottiene solo con artifici di laboratorio che espongono il nucleo agli autoanticorpi. 
La sindrome di Sjogren può essere primitiva, caratterizzata da cheratocongiuntivite secca e xerostomia, oppure può essere secondaria a qualsiasi altra patologia autoimmune.

Dal punto di vista istopatologico la sindrome di Sjogren è caratterizzata da un infiltrato linfocitario a livello di tutte le ghiandole esocrine, segno di una esocrinopatia autoimmune. Le alterazioni più tipiche sono a livello delle ghiandole salivari e lacrimali, ma possono interessare qualunque ghiandola esocrina, con infiltrati flogistici linfocitari di vario tipo.

Ci sono numerosissime possibili cause di xerostomia (secchezza orale) e xeroftalmia (secchezza oculare) che non è necessario ricordarsi ai fini del corso di reumatologia, ma che sono comuque rilevanti per la diagnosi differenziale tra la sindrome di Sjogren ed altri quadri, dovuti sia a cause locali, che a farmaci che a deficit vitaminici, ecc… Le manifestazioni principali della sindrome di Sjogren sono quindi orali ed oculari, e la maggior parte dei pazienti lamenta secchezza a livello sia oculare che orale, che possono manifestarsi in diversi gradi di gravità (ci sono delle forme estremamente lievi, così come forme severe in cui la secchezza orale può addirittura compromettere l’alimentazione, rendendo necessario il ricorso alla nutrizione parenterale), ci sono poi complicanze e sovrapposizioni ai quadri di secchezza orale:

  • Candidiasi orale riportata in oltre l’80 % dei pazienti, come conseguenza della ridotta produzione di saliva che ha funzioni antisettiche e digestive. Di solito si presenta come cheilite angolare (ci sono fissurazioni alla commessura labiale), lingua a fragola, mughetto o candidiasi acuta eritematosa (si prendono antifungini topici come la nistatina od il flucanazolo per bocca)
  • Tumefazione delle ghiandole salivari maggiori: 25-66 % nella sindrome di Sjogren primaria, molto rara nello Sjogren secondario
  • Carie (possibilità di trattamenti con fluoro, dentifrici non irritanti come Biotene od Oral Balance gel) solitamente porta all’utilizzo estremamente precoce di protesi dentarie
  • Disgeusia

Le possibilità di trattamento della xerostomia sono piuttosto limitate in quanto la saliva artificiale è spesso scarsamente gradita dal paziente. In presenza di sinusiti o riniti queste devono essere trattate per ridurre la respirazione orale. Si consiglia inoltre l’uso di spray nasali con soluzioni saline e di umidificatori ambientali. Ecco le complicanze della secchezza oculare, per la perdita della funzione antisettica e lubrificante delle lacrime, che si manifesta con una sensazione di sabbia o corpo estraneo, prurito, impossibilità a rimanere in ambienti con molta luce e fumo e comparsa di lesioni oculari:

  • Cheratiti puntate
  • Abrasioni della cornea
  • Ulcere corneali: lesioni estremamente dolenti che guariscono per cicatrizzazione, con possibili alterazioni del visus

Nella congiuntiva sono dunque concomitanti i due aspetti della secchezza e della infiammazione: fino a non troppo tempo fa si pensava che la secchezza fosse una causa dell’infiammazione, quindi non ci fosse bisogno di utilizzare steroidi topici ma soltanto di lubrificare il più possibile la congiuntiva, in realtà si è visto che l’infiammazione può precedere e contribuire alla secchezza in quanto le chemochine prodotte alterano i tensioattivi del microfilm lacrimale fisiologico (si consiglia spesso un ciclo di steroide topico, limitato nel tempo per prevenire complicanze infettive, col fine di ridurre la secchezza).

 

Manifestazioni sistemiche della sindrome di Sjogren

Cutanee

  • Porpora ipergammaglobulinemica: non palpabile ne rilevata, relativamente frequente, può associarsi a neuropatia sensitiva, si localizza soprattutto agli estremi inferiori in ragione dell’ortostasi, ma in casi gravi può essere ascendente, senza però abbandonare mai gli arti inferiori (la porpora in genearale è la manifestazione più tipica delle vasculiti cutanee, caratterizzata da petecchie confluenti a livello della cute e con lesioni rilevate o meno: se rilevate indicano la presenza di fenomeni necrotizzanti)
  • Vasculite leucocitoclastica: più spesso palpabile, quindi con aspetti necrotizzanti. Si ritrova anche nelle vasculiti vere e proprie come la crioglobulinemia
  • Eritema anulare riportato in casistiche giapponesi
  • Possibile orticaria-vasculite
  • La xerodermia è stata associata a infiltrati linfocitari delle ghiandole eccrine sudoripare che si associa a pririti e desquamazione e favorire reazioni di ipersensibilità
  • Frequente la dispareunia = dolore all’atto sessuale, solitamente colpisce di più le donne (dopo la menopausa si utilizzano creme estrogeniche)
  • Fenomeno di Raynaud in 1/3 dei pazienti, nonostante il quadro capillaroscopico sia normale nella maggior parte dei casi, molto raramente si può avere una miocroangiopatia simile alla sclerodermia, con conseguenti alterazioni anche dal punto di vista capillaroscopico

Muscolo-scheletriche: sono presenti praticamente in tutti i pazienti come nel LES

  • Sintomi costituzionali: frequenti sono l’astenia, la facile affaticabilità, il malessere generale, la febbricola e le artromialgie
  • Artrite: è comune sia nelle forme primarie che secondarie L’artrite è tipicamente di grado lieve e non erosiva e può evolvere verso un’artropatia di Jaccoud (artropatia deformante e non erosiva con alterazioni che possono ricordare quelle dell’artrite reumatoide che però sono legati essenzialmente a distrazioni capsulari ed alterazione legamentose senza erosioni articolari). Un’artrite simmetrica, poliarticolare ed erosiva è rara e suggestiva di artrite reumatoide con sindrome di Sjogren secondaria (1/3 dei pazienti con l’artrite reumatoide ha una sindrome di Sjogren)

Renali

  • Acidosi tubulare renale: solitamente paucisintomatica, consta di un difetto di acidificazione urinaria si osserva in circa 1/3 dei pazienti (solitamente di tipo distale, molto più raramente di tipo prossimale > sindrome di Fanconi). Bisogna indagare i pazienti con dei bassi livelli di bicarbonato o ipokaliemia
  • Nefrite: solitamente di tipo interstiziale, anche se si possono osservare glomerulonefriti membranose o membranoproliferative soprattutto in pazienti con una crioglobulinemia

Neurologiche: una neuropatia sensitiva o sensitivo-motoria si osserva nel 10-20 % dei casi, sostanzialmente agli arti inferiori e scarsamente evolutiva, mentre le manifestazioni gravi a carico del sistema nervoso centrale sono rare

Miscellanea

  • Xerotrachea: tosse stizzosa cronica per secchezza della mucosa tracheobronchiale
  • Interstiziopatia polmonare, estremamente rara
  • Perdita di capelli
  • Coinvolgimento epatico: raro nelle forme primarie
  • Aumentato rischio di linfoma non Hodgkin a cellule B, di un fattore proporzionale alla durata di malattia, dopo 10-20 anni di malattia si sviluppa linfoma nel 5-10 % dei casi anche nelle forme paucisintomatiche
  • In caso di operazioni chirurgiche dovrebbe essere ridotto l’uso di anti-colinergici per l’anestesia ed utilizzare ossigeno umidificato.
  • Lupus neonatale: riguarda tutti i pazienti con anticorpi anti SSA, che sono gli autoanticorpi tipici della sindrome di Sjogren e rappresentano uno dei rari casi in cui sia dimostrato un ruolo patogenetico diretto degli autoanticorpi. Gli anti-SSA e anti-SSB possono attraversare la barriera ematoplacentare nelle donne in gravidanza e legare strutture cutanee e del sistema di conduzione miocardico nel feto: si possono avere dunque aritmie fetali, specialmente dopo il V° mese (possono richiedere l’utilizzo di un pacemaker fetale), oppure manifestazioni cutanee fetali con rash marcato alla nascita ma che solitamente regredisce nelle prime settimane, le forme gravi di rash cutaneo nel neonato non sono però da sottovalutare poiché possono comportare seri problemi di termoregolazione e sovrainfezioni.

 

Sindrome di Sjogren secondaria

Può manifestarsi in tutti i quadri di connettiviti e manifestazioni autoimmuni, dall’artrite reumatoide, al LES, alla sclerodermia, alla cirrosi biliare primitiva, ecc… . Il 5 % dei pazienti con artrite reumatoide hanno una sindrome di Sjogren manifesta, ma oltre il 20 % hanno forme paucisintomatiche. La cheratocongiuntivite secca è la manifestazione clinica predominante, mentre la xerostomia ed altre manifestazioni sono più rare.

Dal punto di vista sierologico la sindrome di Sjogren si caratterizza per tre aspetti:

  • Anti-SS-A e anti-SS-B: si trovano rispettivamente nel 95 % e nell’87 % delle sindromi di Sjogren primarie, mentre sono più rari nelle forme secondarie; correlano con un esordio più precoce, tumefazione parotidea ricorrente, splenomegalia, linfoadenomegalia, vasculite. I valori riportati sono estremamente variabili a seconda del campione considerato per lo studio, ma gli anti-SSA sono riscontrabili anche nel LES e anzi secondo alcune casistiche la doppia positività anti-SSA e anti-SSB è più frequente nel LES. La presenza isolata di anti-SSB è piuttosto rara
  • Ipergammaglobulinemia policlonale
  • Riduzione del Complemento, simile a quella osservata nel LES ma con una riduzione prevalentemente a carico del C4 rispetto al C3
  • Crioglobuline (nel 33 % dei casi, tipo II o III): c’è una correlazione con le manifestazioni extraghiandolari, con la presenza di anti-SSA e con aumentato rischio di sviluppare linfoma e vasculiti
  • Aumentata frequenza di anticorpi anti-organo specifici: anti-dotti salivari, tiroide, mucosa gastrica (con gastropatia ipertrofica), eritrociti (positività al test di Coombs), pancreas, prostata e neuroni
  • Positività per il Fattore Reumatoide, non in tutti i casi ma estremamente frequente

Criteri classificativi della sindrome di Sjogren: esistono criteri classificativi che non sono utili a fini prettamente diagnostici, bensì ad ottenere campioni omogenei della popolazione da destinare ai trials clinici, questo perché le connettiviti hanno manifestazioni cliniche estremamente variabili e, se si vuole fare un trial, è necessario che i soggetti presentino tutti la malattia un forma simile di modo da ottenere risultati confrontabili anche tra studi diversi (ad esempio nei confronti della risposta ad un farmaco). Questi criteri classificativi hanno una altissima specificità (sicuramente sono tutti pazienti con sindrome di Sjogren) ma una sensibilità piuttosto bassa (molti pazienti con sindrome di Sjogren non vengono inclusi).

 

Diagnosi

Biopsia delle ghiandole salivari minori: era necessaria fino a qualche anno fa per fare diagnosi di sindrome di Sjogren. Le ghiandole salivari minori si presentano come dei piccoli granuli a livello della superficie interna del labbro: la procedura richiede un’incisione di circa 0,5-1 cm e il prelievo di 3 o 4 di queste ghiandole, che vengono poi sezionate e in istologia si ricerca la presenza al loro interno di aggregati linfocitari; un aggregato di almeno 50 linfociti è definito “foco” o “focio” e la diagnosi è possibile mediante un focus score che indica il numero di foci rilevabili in 4mm2 di sezione: se il focus score è positivo per sindrome di Sjogren si ha un valore compreso tra 1 e 4 foci linfocitari / 4mm2, facendo biopsie in altre ghiandole esocrine sarebbero comunque ritrovabili aggregati linfocitari simili. Questa biopsia consente di evidenziare anche sindromi rare in parte simili alla sindrome di Sjogren, come un linfoma o una necrosi granulomatosa non caseosa in corso di sarcoidosi, che potrebbero avere manifestazioni cliniche sovrapponibili, ma che sono distinguibili solo grazie alla biopsia.

Per la valutazione della xeroftalmia si sfruttano metodiche che valutano la qualità e la quantità del film lacrimale:

Test di Schirmer: valuta il pool lacrimale, tramite una striscia di carta bibula millimetrata messa a contatto con la ghiandola lacrimale inferiore. Il test risulta positivo se, dopo 5 minuti, la striscia è imbibita meno di 5 mm. Talvolta può essere applicato un anestetico topico prima dell’applicazione della carta bibula per prevenire la componente irritativa e permettere la misurazione della sola secrezione basale. Questo test è abbastanza specifico, ma solo in fasi tardive di malattia, agli esordi può anche dare dei falsi negativi poiché le prime alterazioni a carico del film lacrimale dovute alla flogosi sono di tipo qualitativo e non quantitativo.

Test al rosa bengala: si basa sul principio che a poche lacrime corrisponde una ridotta protezione della cornea e della congiuntiva nei confronti della colorazione con un colorante (rosa bengala oppure fluorescina): il colorante subisce delle microcaptazioni e rileva cellule dell’epitelio congiuntivale e corneale danneggiate o con scarsa vitalità. All’osservazione alla lampada a fessura emerge un quadro di cheratite filamentosa o punctata.

Break-up time test (BUT): si esegue colorando il film corneale con fluoresceina e osservando la sua rottura con lampada a fessura. Valuta quindi l’alterazione del film lacrimale. Un tempo di rottura inferiore a 10 secondi è da considerarsi patologico. La metà dei pazienti con occhio secco hanno il film lacrimale stabile. I cambiamenti della superficie corneale che causano l’instabilità -la perdita di glicoproteine- avvengono nelle ultime fasi dell’evoluzione dell’occhio secco. Anche se non è un test sensibile (perché dà falsi negativi in presenza della patologia) il BUT è probabilmente il più specifico (non dà falsi positivi, quindi un risultato positivo indica la presenza di malattia con ottima sicurezza). Quindi è negativo se il film lacrimale resiste almeno 10 secondo dopo l’apertura delle palpebre, se si rompe prima ciò indica una ridotta capacità tensioattiva.

Scintigrafia delle ghiandole salivari: è un esame che si fa spesso, per valutare la capacità di secrezione delle ghiandole salivari. Va fatto con molta attenzione perché ha un altissimo valore predittivo negativo (sono pochissimi i falsi negativi) mentre ha un basso valore predittivo positivo (sono tanti i falsi positivi), può quindi essere considerato un ottimo test di screening ad esempio prima di fare una biopsia delle ghiandole salivari.

 

Nei criteri europei è prevista obbligatoriamente la biopsia alle ghiandole salivari minore, mentre non è così nei criteri statunitensi, dove per motivi assicurativi è meglio eseguire meno procedure invasive possibile: per questo sono stati messi a punto i criteri internazionali riportati sopra, che sono basati sia su sintomi soggettivi lamentati dal paziente che su segni obiettivi rilevabili con esami.

Ci sono condizioni che portano un paziente ad essere escluso dalla classificazione della sindrome di Sjogren, questi sono fondamentalmente: pregressa terapia radiante a testa e collo, HCV (può dare quadri sovrapponibili alla sindrome di Sjogren sia dal punto di vista istopatologico che da quello clinico, se non per la negatività agli autoanticorpi), AIDS, linfoma preesistente, sarcoidosi, GVHD (graft versus host desease) e terapie in atto con farmaci anticolinergici (tra cui antidepressivi). Tutte queste situazioni possono infatti essere associate a sindrome sicca o atrofia delle ghiandole salivari e lacrimali anche in assenza di sindrome di Sjogren. L’HCV è un caso particolare perché può dare quadri talmente simili alla sindrome di Sjogren che alcuni autori non la considerano come un fattore di esclusione bensì come una possibile concausa nell’insorgenza di una sindrome di Sjogren secondaria all’infezione.

Dal punto di vista degli esami di laboratorio può essere complesso fare una diangosi differenziale tra la sindrome di Sjogren e l’artrite reumatoide: ci sono infatti casi di artrite reumatoide anti-SSA positivi, così come sindromi di Sjogren fattore reumatoide positive, oppure positività agli anti-citrullina che si ritrovano solitamente nell’artrite reumatoide ma raramente possono essere rilevati anche nella sindrome di Sjogren. In questi casi l’esperto di artrite diagnosticherà un’artrite reumatoide con sindrome di Sjogren secondaria, mentre l’esperto di connettiviti diagnosticherà una sindrome di Sjogren con un quadro di artrite erosiva associato. Osservando nel tempo un pool di soggetti con connettivite indifferenziata e positività agli anti-SSA è stato visto che il 40-50 % circa evolve a LES, il 17-46 % verso sindrome di Sjogren, l’8-15 % permane connettivite indifferenziata, mentre 2-4 % evolve verso l’artrite reumatoide ed altre malattie. Connettiviti, artriti ed altre condizioni come le infezioni da HCV possono avere molte manifestazioni comuni, quindi è possibile che si verifichi un overlapping tra malattie diverse come nel caso della crioglobulinemia mista, in cui si può avere un contributo sia da artrite reumatoide, che dalla sindrome di Sjogren, che da HCV: sta poi al reumatologo capire quale tra queste manifestazioni sia la predominante.

 

 

Terapia

Per molti versi è conservativa e non farmacologica. È importantissimo mantenere una corretta igiene orale di modo da prevenire il più possibile le carie, la candida e tutte le complicanze legate alla ridotta salivazione; chewing-gum senza zucchero e caramelle al limone possono essere di stimolo alla secrezione salivare. Ad oggi non sono disponibili farmaci capaci di bloccare il progresso alla sindrome sicca, ma soltanto in grado di stimolare la secrezione ghiandolare: il problema è che agiscono solo sulla residua capacità funzionale della ghiandola, quindi se è completamente abolita questi farmaci non sono efficaci. Generalmente si consiglia ai pazienti di non stare per lungo tempo in ambienti secchi o in prossimità di termosifoni, di utilizzare umidificatori, di non tenere i finestrini aperti in auto, eccetera, sono disponibili in commercio dentifrici e colluttori che contengono sostanze antisettiche e ad azione digestiva per simulare la saliva. La maggior parte delle comuni terapie sistemiche testate si sono dimostrate inefficaci, per la xeroftalmia si può ricorrere a sostituti lacrimali artificiali che però non sono tutti uguali: sull’occhio secco è importante garantire il ripristino delle funzioni umettante e antisettica, per cui le soluzioni utilizzate devono essere

  • ben tollerate
  • atossiche, anche se applicate con frequenza
  • con un periodo di ritenzione lungo in sede locale
  • non devono influenzare la visione
  • non devono ostacolare le normali secrezioni muco-lipidiche-acquose
  • non devono ostacolare l’osmolarità corneale e il suo metabolismo
  • non devono emulsionare i lipidi
  • devono possedere la minor concentrazione possibile di conservanti

A 90 secondi dall’’applicazione, nel sacco congiuntivale di pazienti in cui era stato instillato il prodotto, si sono ritrovati solo:

  • 3 % di soluzione fisiologica
  • 5 % di soluzione alcool polivilinico
  • 10 % di soluzione metil cellulosa

Quindi i malati sono comunque costretti a ripetere le applicazioni in maniera estremamente frequente. Un’altra possibilità e quella dell’utilizzo dei gel lacrimali che sono sostanze gelatinose a base poliacrilica. Il loro grande vantaggio è quello di distribuirsi sulla superficie oculare senza formare striature. Gli studi hanno dimostrato la capacità di aumentare il BUT fino a 60’. Rispetto all’alcool polivilinico rimane in sede per un fattore pari a 7. Ci sono però notevoli problemi connessi all’uso dei gel oculari come la tendenza ad accumularsi sui bordi palpebrali, dove si secca e forma crosticine, il rischio di opacizzazione della cornea e il rischio di sovrainfezioni: sono quindi da utilizzare con parsimonia e soprattutto durante la notte, poiché consentono di non doversi svegliare spesso per applicare nuove lacrime artificiali. La Pilocarpina (Salagen) è il solo farmaco sistemico che si è dimostrato efficace nella sindrome sicca, poiché ha una azione parasimpatico-mimetica a livello dei recettori colinergici facilitando quindi la secrezione ghiandolare qualora fosse ancora presente una discreta capacità ghiandolare residua; su ghiandole atrofiche non si ha invece alcun tipo di beneficio. Inoltre nelle fasi iniziali si può avere scialorrea e ipersudorazione come effetto collaterale quindi la dose va valutata di volta in volta, a seconda delle condizioni del paziente.