Malattie da prioni e morbo della mucca pazza

Con l’espressione “malattie da prioni” si intende una serie di malattie neurodegenerative subacute che hanno la caratteristica di esser ereditarie, infettive e trasmissibili da animale ad animale anche dopo un trattamento per la digestione degli acidi nucleici, esse inoltre hanno una grande latenza prima della manifestazione dei sintomi ed un’altrettanto grande velocità di progressione.
Vengono talora definite encefalopatie spongiformi a causa del comune reperto anatomo-patologico di vacuolizzazione cerebrale.

Storia

Le ricerche, svolte prima da Gadjusek in Nuova Guinea e poi da Prusiner valsero due premi Nobel. Stanley Prusiner nel 1982 (vinse il Nobel nel 1997) introdusse, un po’ contro lo scetticismo generale, il termine prioni. Egli definì i prioni come piccole particelle proteiche che presentavano delle caratteristiche infettive, in grado di moltiplicarsi pur essendo prive di acido nucleico.


Si metteva in discussione proprio il fatto che potessero replicarsi delle particelle prive di acido nucleico: senza il DNA come poteva replicarsi una particella? Prima di lui, Gadjusek (vinse il Nobel nel 1976) aveva descritto una particolare malattia delle popolazioni della Nuova Guinea, chiamata Kuru. Detto anche “tremore endemico” o “morte che ride”, perché causa dei movimenti involontari della muscolatura facciale, tale patologia fu riscontrata sull’altopiano di Papua in Nuova Guinea. Gadjusek fu il primo ad identificarla ed a studiarla, ed a partire dal 1957 ne osservò circa 2000 casi. Essa si caratterizza per la perdita di coordinazione dei movimenti volontari (atassia) seguita spesso da una demenza e da una morte entro 3–12 mesi. Nell’ambito della popolazione della Nuova Guinea, Gadjusek osservò che la patologia colpiva solo le donne ed i bambini che avevano accesso al cibarsi del cervello di chi moriva. Tale fenomeno dipendeva infatti dalla procedura con cui si svolgevano i rituali di cannibalismo tipici di queste popolazioni: quando moriva un membro della tribù, le donne ed i bambini mangiavano o si spalmavano sulla pelle le parti di cervello dei defunti, creando così le condizioni per la trasmissione, gli uomini invece mangiavano i muscoli, che non costituivano un mezzo di contagio. Gadjusek suppose quindi un meccanismo infettivo, dimostrando la trasmissione della patologia anche alla scimmia dopo l’iniezione intratecale di materiale infetto: egli denominò la patologia “malattia da virus lenti”, ipotizzando come agente infettivo un virus capace di provocare la malattia anche a distanza di anni, con una lunga latenza.

 

Classificazione

Nell’uomo esistono varie forme di malattie da prione, esse si possono dividere in:

  1. Sporadiche: Encefalopatia spongiforme di Jakob-Creutzfeldt

È la forma più frequente, è caratterizzata da una demenza esplosiva che porta alla morte nel giro di un anno, ha un’incidenza di 1-2 casi all’anno anche se ultimamente se ne riscontra un numero maggiore di casi

  1. Acquisite
  • Malattia di Jakob-Creutzfeldt iatrogena: è trasmessa dagli strumenti chirurgici (difficili da sterilizzare), da estratti di ipofisi o da elettrodi cerebrali da profondità
  • Kuru: trasmessa per rituali di cannibalismo
  • Variante della malattia di J-C: si tratta in realtà della variante umana dell’encefalopatia spongiforme bovina o BSE. Questa negli ultima anni ha avuto un forte impatto
  1. Familiari
  • Malattia di J-C familiare (c’è stato recentemente un caso di questo tipo)
  • Sindrome di Gerstman-Straussler-Scheinker (molto rara)
  • Insonnia fatale familiare: c’è una probabile componente ereditaria (molto rara)

Anche nell’animale esistono varie forme di malattia da prione, note da parecchio tempo. Ne sono qui citati alcuni esempi:

  1. Scrapie: diffuso dal ‘700 tra le pecore e le capre, fu la prima ad essere stata descritta
  2. Encefalopatia spongiforme bovina o morbo della mucca pazza
  3. Chronic Wasting (Deperimento) Disease del cervo e dell’alce
  4. Encefalopatia trasmissibile del visone (simile alla donnola)
  5. Encefalopatia spongiforme felina
  6. Encefalopatia spongiforme degli ungulati (mammiferi provvisti di zoccoli) in cattività

Queste ultime (dal numero 3 al numero 6) si trovano maggiormente negli USA.

Anatomia patologica

Il fattore unificante delle encefalopatie spongiformi trasmissibili sono le caratteristiche anatomo-patologiche, caratterizzate da un’alterazione spongiforme, in cui il cervello assume l’aspetto di una spugna. Si osserva:

  1. interessamento prevalente della sostanza grigia
  2. impoverimento rapido di neuroni con una sostituzione di cellule della glia
  3. gliosi
  4. alterazioni spongiformi con un cervello ad aspetto di spugna
  5. assenza di reazioni infiammatorie
  6. pochissimi segni neuro-radiologici

 

Proteina prionica

La proteina prionica esiste in una forma normale ed in una forma patogena. Il ruolo della proteina normale (PrPc) non è tanto chiaro ed è codificata sul braccio corto del cromosoma 20, espressa in grandi quantità nel sistema nervoso. Il ruolo della proteina normale non è chiaro (forse è un segnale cellulare, come l’amiloide). Nello stato normale non è patogena, in quanto l’uomo dispone di alcuni meccanismi per eliminarla. La forma abnorme della proteina prionica (PrPsc) è patogena. Essa può derivare da:

  1. conversione spontanea, stocastica, che se sta sotto un certo livello probabilmente può non causare nulla
  2. mutazione genetica (spiega le forme di tipo familiare)
  3. conversione della proteina normale (PrPc). Succede che la forma patogena di questa proteina non rimane confinata: si sviluppa un effetto a catena di distorsione delle strutture proteiche elementari, la vicinanza con la forma anormale determina una mutazione in senso patologico delle proteine normali. La proteina normale assume la conformazione tridimensionale della proteina patogena, mutando. Si innesca un processo simile a quello che causa la bomba atomica, si tratta di una reazione a catena: il contatto tra la proteina normale e quella patogena, ne provoca due patogene, le quali vanno poi a trasformarne altre. La propagazione della forma patogena sembra avvenire mediante una sorta di effetto domino a livello delle membrane cellulari interne.

La quantità di proteine normali trasformate in patogene non è più eliminabile dal sistema di rimozione e la malattia procede inesorabile, si arriva al processo degenerativo. I prioni sono delle proteine infettanti, che possono essere trasmesse da un organismo all’altro. Nel caso dell’uomo poteva essere trasmessa alla scimmia attraverso un ultrafiltrato del liquor alla scimmia.

  • Il periodo di incubazione della malattia è estremamente lungo. Lo si è visto anche studiando la variante della CJD in correlazione alla BSE: quando è stato capito il meccanismo della malattia ed è stata bloccata la causa (in seguito a nuovi regolamenti che sono stati imposti, riguardanti la nutrizione degli animali), si è osservata una latenza di una decina di anni
  • Resistenza alla sterilizzazione fisico – chimica
  • Invariabilmente fatale

 

MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB

Epidemiologia

Più frequente in età media od avanzata (dai 60 anni in su), colpisce entrambi i sessi.

Presenta diverse forme:

  1. forma sporadica: l’incidenza è di circa 1 caso per milione di abitanti per anno (in realtà pare in aumento)
  2. forma ereditaria: si conoscono circa 100 famiglie allargate (ci sono pochissimi casi). Queste forme si sono sviluppate in alcune zone particolari, come ad esempio il Chile (è recentemente capitato un caso di questo tipo, in una persona emigrata dal Chile)
  3. forma infettiva: si sono verificati circa 80 casi, soprattutto iatrogeni. Si sono descritti dei casi in seguito all’utilizzo di ferri chirurgici non opportunamente sterilizzati, elettrodi di profondità utilizzati per la terapia di epilessie farmaco-resistenti ed estratti di ipofisi di persone malate.

Sintomatologia

I segni prodromici, della durata di alcune settimane, sono molto vaghi, generici e sono rappresentati da:

  • ansia e depressione
  • stanchezza
  • variazioni del peso corporeo

Vi possono essere dei quadri d’esordio diversi a seconda del tipo di proteina prionica. La maggior parte dei pazienti presenta un deficit delle funzioni corticali superiori (deterioramento cognitivo).

  • 1/3 dei pazienti esordisce con dei disturbi di memoria e delle anomalie del comportamento
  • 1/3 mostra un’atassia cerebellare o dei disturbi visivi
  • 1/3 li presenta entrambi

Il deterioramento cognitivo sopravviene abbastanza rapidamente e la demenza ha un’evoluzione esplosiva, a differenza di altre patologie neurodegenerative: nel giro di settimane la persona peggiora notevolmente.

Allo stadio di demenza avanzata si osservano:

  • Mioclono / scosse miocloniche (ci può essere anche nelle fasi avanzate della malattia di Alzheimer, ma nel decorso di parecchi anni, mentre in questo caso il decorso si verifica nell’arco di un anno al massimo, molto spesso la durata è anche più breve)
  • Disturbi del movimenti
  • Discinesie di vario tipo e/o tremore
  • Segni piramidali
  • Allucinazioni
  • Cecità corticale
  • Agnosia

 La morte avviene entro 1 anno nella maggioranza dei casi, e solo nel 5 % dopo 2 anni.

Diagnosi

  1. Sospetto

La diagnosi nasce da un sospetto. La malattia va sospettata in caso di un deterioramento apparentemente degenerativo che coinvolga il sistema cognitivo (demenza) e determini dei disturbi del movimento, associata ad un mioclono, rapidamente progressivo che insorge in un soggetto oltre i 50-60 anni.

  1. Liquor

Il liquor permette di escludere che vi sia un’encefalite, un fatto infettivo con uno sviluppo ancora più rapido. In più, oltre al dosaggio delle proteine normali (che può essere lievemente aumentato), si effettua:

  1. Dosaggio della proteina tau. Si effettua il dosaggio della proteina tau che risulta elevata in maniera non comparabile rispetto ad altre forme (oltre i 500 od oltre al migliaio). La proteina tau è indice di una degenerazione cerebrale
  2. Dosaggio della proteina 14-3-3. Si può inoltre dosare la proteina 14-3-3, che ha un ruolo di stabilizzatore nella conformazione di altre proteine che si riscontra nel liquor di pazienti con una malattia di CJ. La sensibilità è molto buona (96 %), ma la specificità (88-95 %) non è elevata, dipende molto dal quesito (se si effettua questo esame in chi ha avuto un ictus di recente, delle forme di demenza con degli infarti corticali multipli od un’encefalite erpetica, il dosaggio è positivo)
  3. La RM solitamente ci dice poco, se viene fatta con apparecchiature abbastanza avanzate che consentano di fare delle sequenze anche in diffusione, si possono notare delle iperintensità dei nuclei della base e del pulvinar. In risonanza con le sequenze di diffusione si incontrano dei segnali che riguardano i nuclei della base, il talamo e soprattutto la sua parte posteriore, cioè il pulvinar, la corteccia dell’insula ed altre zone corticali. Il quadro che riguarda i nuclei della base ed il talamo in diffusione è molto specifico ed anche sensibile
  4. EEG. L’EEG è spesso significativo, ma solo nelle fasi avanzate della malattia, dove mostra un periodismo delle onde trifasiche (una condizione visibile pochi giorni prima del decesso).
  • EEG dopo 15 giorni dall’inizio dei sintomi: periodismi trifasici, limitati alle regioni posteriori di sinistra
  • EEG dopo 30 giorni dall’inizio dei sintomi: tracciato lento e disorganizzato con dei periodismi trifasici più evidenti, diffusi anche all’emisfero destro
  • EEG pochi giorni prima del decesso: notiamo i complessi trifasici, a cadenza quasi ritmica, che costituiscono l’elemento caratterizzante del tracciato

Non sono utili per la diagnosi:

  1. gli esami standard sul liquor, perché hanno uno scarso valore diagnostico (cellule-proteine-Ig)
  2. la negatività in TC, la RM cerebrale può essere negativa o mostrare un’iperintensità dei nuclei della base (senza un incremento con il contrasto)

Eziopatogenesi

Esistono due teorie:

  1. Mutazione de-novo di una cellula somatica del SNC, con la produzione della forma patogena della proteina prionica ed una reazione a catena di mutazione delle forme normali
  2. Conversione spontanea della forma normale in seguito ad una modificazione post-traduzionale, favorita da numerose concause che altererebbero il metabolismo della proteina prionica, impedendo l’eliminazione delle forme patogene

 

MALATTIA DI GERSTMANN-STRÄUSSLER-SCHEINKER

Si tratta di una rara malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante, l’età d’insorgenza è più precoce (20-30 anni) e l’evoluzione più lenta (5 anni): si caratterizza per una sindrome cerebellare progressiva, una para-paresi che è seguita da una tetra-paresi spastica, con dei segni extrapiramidali ed infine la demenza. Da notare che il periodismo EEG non è quasi mai presente.

 

INSONNIA FATALE FAMILIARE

Molto rara, è stata descritta per la prima volta in Italia, a Bologna. Può essere ereditaria (autosomica dominante) o sporadica. Il nome della malattia spiega di cosa si tratta: la persona pian piano perde la capacità di dormire. Inizia prima con delle alterazioni della durata, poi della qualità del sonno, si arriva fino alla perdita completa del sonno stesso (che non è compatibile con la vita, in quanto è associata a dei disturbi disautonomici, con un’ipotensione ortostatica grave, ed un’alterazione dei ritmi circadiani). I soggetti affetti non dormono in nessun modo e nel giro di 2-7 anni arrivano ad un deterioramento cognitivo, fino alla demenza ed infine alla morte.

 

VARIANTE DELLA MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB (VCJD)

Tale patologia è stata erroneamente definita come una variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (VCJD). Il norme è confondente perché questa non centra niente con la CJ, ma si tratta una patologia in relazione con l’encefalopatia bovina spongiforme (la malattia della mucca pazza), caratterizzata da un lunghissimo tempo d’incubazione. L’unico caso in Italia fu quello di un ragazzo palermitano di 25 anni che per un certo periodo si era trasferito in Inghilterra. Il professore racconta di un caso di qualche anno fa, in cui era stato ricoverato un paziente con la CJD e la domenica il professore si è trovato i giornalisti fuori di casa, che volevano scoprire come mai fosse stata ricoverata una persona con il morbo della mucca pazza, perché c’era la fobia della mucca pazza. Le due malattie sono diverse e non centrano nemmeno come aspetto clinico. L’età di insorgenza della patologia è precoce (28 anni, in media tra i 20-30 anni). L’esordio della patologia è caratterizzato da sintomi psichiatrici / comportamentali, ansia, depressione, allucinazioni (meno comune) e delle disestesie dolorose ai piedi ed alle mani. Seguono poi i disturbi cognitivi fino alla demenza. I formicolii, l’ansia e la depressione sono dei sintomi abbastanza comuni, quindi quando gli anni scorsi bisognava spiegare ai pazienti di cosa si trattasse era piuttosto difficile che i pazienti non fossero allarmati. Le alterazioni maggiori sono a livello dei gangli della base e del talamo e sono visibili fin dall’inizio alla RM come iperintensità.

 

ENCEFALOPATIA SPONGIFORME BOVINA: BSE

Verso la fine del 1985 nel Regno Unito, dei bovini in sedi lontane fra loro cominciarono ad ammalarsi di una strana malattia neurologica ed a morire: tale patologia era caratterizzata da un’inizio insidioso, da delle difficoltà motorie e di coordinazione, da un’atrofia e da una perdita di peso, e da un’aggressività verso gli altri animali e l’uomo. Ciò accadeva soprattutto in fattorie di animali per la produzione di latte e formaggio, nutriti con mangimi a base di carne ed osso, piuttosto che in quelle di animali da macello, nutriti generalmente a fieno. Le diverse modalità di approvvigionamento implicavano che i bovini destinati alla produzione di latte e formaggio fossero nutriti con dei pastoni a base di costituenti organici di altri animali, soprattutto gli ovini. Il ministro della sanità del Regno Unito reagì dichiarando: “The risk of transmission of BSE (Bovine Spongiform Encephalopathy) to humans appears remote. It is most unlikely that BSE will have any implication on human health…” (Report of the Working Party on Bovine Spongiform Encephalopathy, Ministry of Health, UK, Feb. 27, 1989). Nel 1986 l’esame neuropatologico di alcuni bovini rivelò dei vacuoli microscopici e delle fibrille simili a quelli dello scrapie (la malattia delle pecore). Nel 1987, in un report del Ministero dell’Agricoltura del Regno Unito, venne segnalata la presenza di una malattia molto somigliante alle encefalopatie non convenzionali degli ovini e dell’uomo, e venne coniato il termine di “Encefalopatia Spongiforme Bovina” (BSE). Nel 1988 fu bandita la nutrizione con carne ed ossa di pecora per i bovini. L’epidemia di BSE che ne seguì fu esplosiva, arrivando ad un picco nel 1992 con 37.000 casi in un anno (è un picco d’incidenza che sottolinea il lungo periodo di latenza): alla base del morbo fu ipotizzato il passaggio di barriera di specie dallo scrapie a seguito della somministrazione di mangimi fatti di carne ed ossa di pecore infette.

 

RAPPORTO TRA BSE E vCJD

Dal 1990 aumentò la sorveglianza nei confronti della malattia di CJ nel Regno Unito a causa dell’epidemia di BSE. Tra il ’90 ed il ’97 sono stati descritti 203 casi di patologia trasmessa all’uomo ed un solo caso in Italia. Furono trovati 10 casi con delle caratteristiche atipiche, essi infatti presentavano:

  • età più giovane all’esordio, in media 28 anni (nella CJD abbiamo un’età media di 68 anni)
  • sintomatologia psichiatrico-comportamentale all’esordio
  • disturbi sensitivi in primo piano e disturbi del movimento tardivi (discinetici e mioclonici)
  • durata della malattia maggiore (nella CJD l’intervallo medio fra la diagnosi e la morte è di 6 mesi-1 anno)
  • aspetti neuropatologici peculiari (placche floride), simili a quelli della BSE

Nel 1997 si ipotizzò per la prima volta un legame tra la BSE e la vCJD. Ciò fu confortato dall’osservazione di una somiglianza dei marker molecolari (c’è un’analogia del ceppo prionico) e dalla concordanza geografica della localizzazione dei casi di BSE e di vCJD (fino al 2004):

  • Nel Regno Unito: 151 casi
  • In Irlanda: 1 caso
  • In Francia: 8 casi
  • In Italia: 1 caso
  • In Canada: 1 caso
  • Negli USA: 1 caso

Oggi la malattia è quasi scomparsa sia nell’uomo che nei bovini.