Ipercolesterolemia Ipertrigliceridemia e Iperlipemia

Ipercolesterolemia significa che i valori di colesterolo nel sangue sono alti, mentre l’pertrigliceridemia indica dei valori elevati di trigliceridi.
METABOLISMO DELLE LIPOPROTEINE

VIA ESOGENA

Sono i lipidi che partono dall’intestino (di origine prevalentemente alimentare) che vengono incorporati nei chilomicroni (contengono l’apoB-48). I chilomicroni vengono sottoposti a lipolisi a livello periferico ad opera della lipoproteinlipasi (enzima lipolitico).

Quello che resta sono i chilomicroni remnants (rimanenti) che vengono poi captati dal fegato (attraverso un sistema recettoriale molto efficiente) che elimina dalla circolazione tutto quello che resta, infatti dopo qualche ora da un pasto non ci sono più chilomicroni in circolo.

VIA ENDOGENA

Il fegato produce le VLDL (contengono la apoB-100), le quali vengono sottoposte a un processo di lipolisi molto simile a quello a cui soggiacciono i chilomicroni.

aterosclerosi,trombosi venosa profonda,placche nelle arterieAttraverso la formazione delle IDL, si arriva ad ottenere le LDL che vengono, in parte captate dal fegato e altri organi (attraverso il recettore delle LDL che ha un ruolo importante per i possibili approcci terapeutici sia diretti sia indiretti); le LDL in eccesso possono depositarsi a livello della parete vasale e portare alle conseguenze dell’aterosclerosi.

 

Infine c’è la via del trasporto inverso di colesterolo: dalla periferia un macrofago cede il suo colesterolo a delle particelle discoidali (che sono le HDL nascenti). Si formano le HDL mature che a loro volta subiscono dei fenomeni di rimodellamento ad opera di vari enzimi, tra cui LCAT (proteina di trasferimento lecitina-colesterolo).

Le HDL scambiano i lipidi con le lipoproteine ricche di trigliceridi; poi le HDL possono essere trasportate ai tessuti periferici o al fegato dove vengono a contatto con un recettore specifico (Scavenger Receptor B1) e il colesterolo in esse contenuto viene consegnato al fegato per i vari usi metabolici (via centripeta).

 


SCHEMA DEL METABOLISMO DEI LIPIDI ENDOGENI IN CONDIZIONI NORMALI

In condizioni normali il fegato produce le VLDL che vengono sottoposte a lipolisi. Le IDL vengono in parte “clearate” dallo stesso recettore che capta le IDL e in parte convertite a LDL. Le LDL vengono captate dal fegato oppure utilizzate dagli altri tessuti oppure depositate a livello vasale.

Si è notata anche una captazione epatica NON-recettore mediata ma questa ha un ruolo secondario.

 

ALTERAZIONI FISIOPATOLOGICHE NELLA IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE (ADH1)

Nell’ipercolesterolemia familiare abbiamo invece un difetto del recettore delle LDL (LDL-R) che:

  • Da un lato ostacola in maniera diretta la ricaptazione delle LDL
  • dall’altro ostacola anche la ricaptazione delle IDL e quindi concorre ad una aumentata formazione delle LDL per delipidizzazione

È una malattia relativamente frequente nella forma eteroziogote: 1-2/1000, mentre 1/1.000.000 nella forma omozigote.

EZIOPATOGENESI

Difetto del catabolismo delle LDL per alterazione qualitativa o quantitativa del recettore per apo B-100 / apo E.

TRASMISSIONE

Autosomica dominante.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE: Fenotipo IIa (ipercolesterolemia isolata)

  • Colesterolo > 300 (eterozigote)
  • Colesterolo > 500 (omozigote)
  • Trigliceridi normali o modestamente elevati

La forma omozigote, in cui i livelli di colesterolo sono molto elevati, è grave con manifestazioni aterosclerotiche anche in età pediatrica-adolescenziale.

CARATTERISTICHE CLINICHE

  • Grave e precoce aterosclerosi coronarica ed extracoronarica
  • Xantomi tendinei e tuberosi, xantelasmi nell’arco corneale.
  • Possibilità di documentare il difetto recettoriale.

La diagnosi è clinica, biochimica, basata sull’andamento della familiarità.

TERAPIA

  • Statine
  • Resine (in seconda scelta fibrati)
  • LDL-aferesi (omozigote).

 

IPERCOLESTEROLEMIA LEGATA A DIFETTOSA Apo B-100 (ADH2)

Esiste un’altra forma di ipercolesterolemia monogenica autosomica caratterizzata dalla presenza di una apoB-100 difettosa (principale componente apoproteico delle LDL).

Alla fine il risultato è molto simile al precedente poiché le LDL non vengono riconosciute dal recettore e i livelli di LDL in circolo sono elevati.

FREQUENZA

La frequenza è stimata di circa 2/1000 nella forma eterozigote.

EZIOPATOGENESI

Difetto del catabolismo delle LDL per alterazione qualitativa o quantitativa della apo B-100 (descritta mutazione di un singolo nucleotide).

Il recettore per le LDL è normale.

TRASMISSIONE

Autosomica dominante.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE, CLINICHE E TERAPIA

Sovrapponibili a quelle dall’ipercolesterolemia familiare “classica”; il fenotipo è tendenzialmente un po’ meno severo perché comunque il recettore è funzionante e può riconoscere le altre Apo-proteine presenti (es. Apo-E).

 

Mutazioni di PCSK9 (ADH3)

PCSK9 è una proteina intracellulare che si lega al dominio EGF-A del recettore LDL e ne aumenta la degradazione intracellulare, riducendo così il numero di recettori per le LDL sulla superficie cellulare.

Quindi mutazoni gain of function che aumentano l’attività di questo enzima, promuovono la degradazione del recettore delle LDL perciò si rientra in manifestazioni cliniche molto simili a quelle viste nelle due forme precedenti.

 

Riassunto delle varie forme di IPERCOLESTEROLEMIE MONOGENICHE

  • Ipercolesterolemia familiare (ADH1) “classica” da deficit recettoriale
  • Ipercolesterolemia da difettosa apo B100 (ADH2)
  • Mutazioni PCSK9 (ADH3): proteina intracellulare che modula la stabilità e l’efficienza del LDL-R
  • Ipercolesterolemia recessiva (ARH)
  • Sitosterolemia: deficit delle proteine di trasporto che regolano l’omeostasi del colesterolo a livello epatico e intestinale
  • Deficit di colesterolo 7alfa-idrossilasi (enzima che degrada il colesterolo), forma molto rara che dà un accumolo a livello epatico e biliare del colesterolo dato che viene degradato in modo meno efficace.

 

ALTERAZIONI FISIOPATOLOGICHE NELLA IPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA

È la forma più frequente. È una diagnosi di esclusione poiché non sono presenti i criteri per poterla definire un’ipercolesterolemia familiare.

Si pensa a un’interazione tra:

  •  Predisposizione genetica
  • Componenti alimentari (aumentato intake di grassi)

Questo porta a una down-regulation fisiologica di un LDL-R normale che porta a un difetto di captazione delle LDL e IDL.

FREQUENZA

È più elevata, è nel 4-5 % nella popolazione generale.

EZIOPATOGENESI

Non completamente nota, probabilmente in rapporto ad un aumentato apporto di lipidi alimentari con conseguente “down-regulation” del recettore epatico per le LDL, morfologicamente e funzionalmente normale.

E possibile che il polimorfismo allelico di apo E possa avere un ruolo facilitante.

E’ misterioso anche il ruolo di polimorfismi di PCSK9.

TRASMISSIONE

Verosimilmente poligenica.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE

Fenotipo IIa:

  • Colesterolo > 270 mg/dl
  • Trigliceridi solitamente normali

I livelli di colesterolo non sono così eclatanti come nelle forme familiari.

Per poter differenziare tra le 2 forme (poligenica e monogenica) si deve valutare il livello quantitativo dell’alterazione e soprattutto il pedigree familiare.

CARATTERISTICHE CLINICHE

  • Può predisporre ad aterosclerosi coronarica ed extracoronarica
  • Xantelasmi, arco corneale

TERAPIA

  • Statine
  • Resine a scambio ionico

 

ALTERAZIONI FISIOPATOLOGICHE NELLA IPERLIPEMIA COMBINATA FAMILIARE O IPERLIPEMIA A FENOTIPI MULTIPLI

Associa un fenotipo ipercolesterolemico a uno ipertrigliceridemico. Tuttavia il fenotipo può essere variabile sia tra individui diversi sia nello stesso individuo se indagato in momenti successivi. Nello stesso contesto familiare si possono trovare i diversi fenotipi di dislipidemia quindi ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia o lipoadipelipemia combinata. Per questo è anche chiamata IPERLIPEMIA A FENOTIPI MULTIPLI.

FREQUENZA

3-5/1000 nella popolazione generale.

EZIOPATOGENESI

Non è completamente nota, si pensa che il primum movens di questa condizione sia probabilmente legata ad aumento della produzione epatica di particelle lipoproteiche cioè di VLDL-apo B e della componente proteica ad esse associate. Poi queste lipoproteine possono predere una o l’altra strada dal punto di vista fenotipico a seconda dell’efficienza della lipolisi e dell’efficienza della captazione recettoriale. Perciò in questa situazione possiamo trovarci in presenza di un fenotipo ipertrigliceridemico, di un fenotipo ipercolesterolinemico o di un fenotipo combinato.

Si ritiene che alterazioni di più geni possano essere implicate nella patogenesi della malattia. Modificazioni di geni “maggiori” (non identificati) potrebbero indurre l’aumento della produzione di VLDL mentre un numero di geni “minori” (LPL, “cluster” AI-CIII-AIV) potrebbe influenzare il fenotipo espresso. I soggetti con sindrome metabolica corrispondono tendenzialmente a questo tipo di fenotipo biochimico.

TRASMISSIONE

Verosimilmente poligenica, ha un aspetto dominante anche se non è stato individuato un gene responsabile.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE: Fenotipo IIa, IIb, IV

  • Variabilità del fenotipo lipidico in ambito familiare e anche nello stesso soggetto.
  • Valori di apo-B100 plasmatica solitamente elevati.
  • Talora bassi valori HDL-colesterolo e profilo “aterogenico” delle LDL (small-dense).

CARATTERISTICHE CLINICHE

  • Precoce aterosclerosi coronarica ed extracoronarica (alto richio cardiovascolare)
  • Xantelasmi, arco corneale.
  • Spesso associata ad altre caratteristiche dell’insulino-resistenza

TERAPIA

  1. Fibrati e/o statine
  2. Derivati dell’acido nicotinico

Il farmaco utilizzato in prima battuta in genere sono le statine, ma si può avvalere anche di fibrati,   dipende dal fenotipo del paziente.

 

IPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIARE

Si manifesta sempre con un fenotipo ipertrigliceridemico puro, isolato.

FREQUENZA

2-3/1000 nella popolazione generale (lui ha detto 2-3%)

EZIOPATOGENESI

Verosimilmente causata da aumento della produzione epatica di trigliceridi (aumento delle VLDL), associata o meno ad alterato catabolismo (ridotta attività lipolitica della LipoProteinLipasi -LPL).

Ruolo di Apo A-V.

TRASMISSIONE

Autosomica dominante.

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE: Fenotipo IV

  1. Ipertrigliceridemia isolata nel paziente e nell’ambito familiare.
  2. Talora bassi valori HDL-colesterolo e profilo “aterogeno” delle LDL (small-dense): se presenti si associa a un aumentato rischio cardiovascolare

CARATTERISTICHE CLINICHE

  • Frequente comparsa in età adulta
  • Talora associata a obesità e intolleranza glucidica.

TERAPIA

  • Fibrati e/o statine
  • derivati dell’acido nicotinico
  • acidi grassi w-3.

La terapia si avvale in prima battuta di farmaci attivi sui trigliceridi, quindi fibrati e acidi grassi w-3, ma si possono utilizzare anche le statine.

 

IPERLIPEMIE SECONDARIE

Esistono delle forme di iperlipemia secondaria, infatti non è raro che altre malattie possano indurre delle alterazioni del metabolismo lipidico. Infatti prima di effettuare qualsiasi trattamento è necessario escludere cause secondarie. In alcuni casi trattando la malattia primaria è possibile che i livelli di colesterolo ritornino normali.

Fra le cause più comuni di iperlipemie secondarie:

  • l’ipotiroidismo, quindi nel pazinete che arriva con un ipercolesterolemia isolata è importante escludere un ipotiroidismo subclinico alla base
  • diabete, obesità, iperalimentazione
  • sindrome nefrosica, uremia
  • epatopatie colestasiche, alcolismo
  • farmaci possono dare alcune alterazioni del metabolismo lipidico: rilevanti oggi anche come utilizzo sono gli inibitori di proteasi e farmaci immunosoppressori (ciclosporina A), Tiazidici, Beta-bloccanti, Corticosteroidi, Estrogeni e Progestinici