Infezione da HIV

Il virus del HIV si trasmette prevalentemente per via sessuale, nell’80-90 % dei casi la sede di ingresso del virus è la mucosa genitale.
All’ingresso del virus fa seguito nel giro di alcune settimane l’infezione acuta o primaria che può essere sintomatica o asintomatica (quasi sempre), anche se i sintomi associati all’infezione primaria sono piuttosto aspecifici e possono facilmente passare inosservati ed essere confusi con altre infezione decisamente meno importanti. All’infezione acuta segue un lungo periodo, anche anni, detto fase asintomatica o di latenza clinica, anche se non si tratta di una vera e propria latenza, il termine è inappropriato da questo punto di vista, in quanto il virus si replica e molto intensamente, sta tuttavia ad indicare che non vi sono dei sintomi evidenti o conclamati.

Si parla in questa fase di linfoadenopatia persistente generalizzata, perché uno dei segni di questa lunga fase è appunto un aumento delle dimensioni dei linfonodi. Dopo questo lungo periodo inizia la fase sintomatica con l’AIDS related complex o ARC prima e poi la AIDS conclamata.

Si può dividere la storia naturale in due situazioni decisamente opposte: in assenza di terapia l’evoluzione è quella vista con la sindrome da AIDS e la morte nella stragrande maggioranza dei casi, con una bassissima percentuale di sopravvivenza, i cosiddetti long term non progressor, ovvero persone che a oltre 10-15 anni dall’infezione non progrediscono, in assenza di terapia, verso l’AIDS. Si tratta di pochi fortunati individui oggetto di studio perché permettono di cercare di capire quali sono i meccanismi fisiologici che controllano l’evoluzione della malattia. In presenza della terapia, la storia naturale dell’infezione si ferma alla fase asintomatica, senza la progressione verso AIDS.

 

INFEZIONE DEI MACROFAGI

È estremamente importante e vantaggiosa al virus perché ne consente la replicazione e la disseminazione nell’organismo senza creare grossissimi danni alla cellula. Ovviamente la cellula ne viene alterata, si hanno delle disfunzioni della attività macrofagica, il macrofago infettato non muore, produce virus in quantità non eccessiva ma sufficiente a mantenere l’infezione, però le sue funzioni vengono alterate.

Prima di tutto si ha una ridotta capacità di fagocitosi e di killing, viene a mancare o comunque è fortemente inibita un’attività dell’immunità innata importantissima (e già questo favorirà lo sviluppo di altre infezioni perché diminuirà la capacità dell’organismo di resistere alle infezioni). Un altro aspetto è la diminuzione della presentazione degli antigeni, che è una delle attività primarie del macrofago, la presentazione dell’antigene svolge un ruolo di connessione fondamentale tra la risposta innata ed adattativa e, venendo a mancare, l’organismo ne risente sicuramente in quanto non si ha il coinvolgimento dei T helper e non parte la risposta immunitaria. Questo nei confronti del HIV contribuisce alla elusione del sistema immunitario, ma l’effetto si ripercuote anche nei confronti di qualsiasi altro agente infettivo.
Un altro aspetto importante è che viene fortemente disregolata la produzione di citochine da parte dei macrofagi, che producono grossissime quantità di citochine pro-infiammatorie come IL-2, IL-10, IL-12 e TNF, e tutto questo serve allo scopo di mantenere in continua attivazione il sistema immunitario, in modo tale che ci sia una continua produzione di cellule bersaglio per l’infezione da HIV.

Tutto ciò ha degli effetti negativi sull’organismo infettato, anche nel lungo periodo (anni) di fase asintomatica di latenza clinica, dove si è capito che tale fase non è assolutamente un periodo normale o fisiologico per l’organismo. Durante questo periodo si assiste ad una continua attivazione del sistema immunitario, uno stato infiammatorio continuo e disseminato che danneggia l’organismo, ci sono ad esempio danni all’apparato cardiocircolatorio in quanto l’infezione sicuramente favorisce l’aterosclerosi e si ha un maggiore rischio di insorgenza di patologie cardiovascolari. Ci sono danni al tessuto osseo, in quanto si ha una inibizione degli osteoblasti e una attivazione degli osteoclasti, con la rimozione di matrice ossea, dunque la predisposizione all’osteoporosi e quindi nei pazienti con un’infezione da molti anni si ha l’osteoporosi conclamata (è una manifestazione molto comune nei pazienti con il HIV).

Si hanno dei danni renali a livello del microcircolo, che è danneggiato dal continuo stato infiammatorio, che portano a lungo tempo ad un’insufficienza renale da tenere presente nel momento in cui il medico stabilisce la terapia (molti farmaci antiretrovirali hanno infatti un pesante impatto sui reni). Si hanno anche dei danni a livello del sistema nervoso centrale, nell’ARC c’è sì una azione di lisi a livello dei neuroni, ma anche l’effetto di questa prolungata situazione infiammatoria a livello del sistema nervoso centrale è estremamente importante.

Un’altra conseguenza della continua attivazione immunitaria è quel fenomeno in cui si ha un esaurimento del sistema immunitario stesso, ovvero la continua stimolazione della immunità comporta a lungo andare l’anergia dei CD4, questa continua stimolazione del sistema immunitario ne provoca una morte molto più precoce, cioè l’emivita di tutte le componenti del sistema immunitario viene fortemente ridotta a causa della continua stimolazione. Questo contribuisce al calo dei CD4, il quale calo porterà alla stimolazione del sistema immunitario, che verrà spinto a rimpiazzare le componenti perse, alimentando dunque il fenomeno di continua attivazione immunitaria che favorisce l’espansione virale.

 

INFEZIONE ACUTA

Il virus entra in un ospite che non ha immunità specifica nei confronti di esso, dato che è la prima volta che vi entra a contatto. Il virus è dunque nelle condizioni di potersi replicare notevolmente, per cui si ha un picco di replicazione. In assenza del controllo immunitario il virus si replica notevolmente determinando una distruzione dei linfociti CD4.

In corrispondenza della fase acuta si ha un drastico calo dei CD4. Parallelamente il sistema immunitario comincia a rispondere e si ha un aumento dei CD8, i quali saranno deputati ad eliminare le cellule infettate ed a debellare l’infezione da HIV. In questa fase si ha il picco di viremia (monitorato non più in base alla presenza di p24, ma in base alle copie di genoma virale riscontrate in circolo) in concomitanza di una inversione del rapporto CD4/CD8.
Il raporto CD4/CD8 è un parametro molto importante nel valutare l’andamento dell’infezione da HIV e che normalmente dovrebbe essere maggiore di 1, il che sta a indicare che in situazioni di normalità i CD4 sono in numero decisamente maggiore. Invece durante questa fase, per il calo dei Cd4 e aumento dei Cd8 si avrà un’inversione del rapporto.

Si ha poi la risposta immunitaria specifica umorale e cellulomediata. Compaiono gli anticorpi dopo alcune settimane, si ha la siero-conversione, importante dal punto di vista diagnostico, la comparsa di tutte le componenti della risposta immunitaria specifica e quindi il blocco, o comunque un controllo efficace da parte dell’organismo della replicazione virale. La carica virale scende notevolmente per effetto di questa risposta. La viremia si assesta quindi su valori variabili per ogni individuo (dipende dalla efficienza della risposta immunitaria, che può essere più o meno elevata a seconda dell’individuo), dando così inizio alla fase di latenza clinica, nel corso della quale il virus continua tuttavia a replicarsi portando a una progressiva deplezione dei linfociti CD4.

Ogni giorno si producono da 109 a 1011 particelle virali che vengono eliminate dal sistema immunitario, questo comporta un danno progressivo al sistema immunitario con la diminuzione progressiva sostanziale dei CD4. Si arriva alle fasi sintomatiche, prima la ARC (AIDS related complex) e poi l’AIDS conclamato, questo dipende semplicemente dal numero di CD4.

 

GLI ASPETTI CLINICI DELL’INFEZIONE DA HIV

Nel corso della fase acuta, l’infezione primaria è solitamente asintomatica, con manifestazioni cliniche abbastanza aspecifiche come febbre, dolori muscolari, malessere generalizzato, sudorazioni notturne, rash cutanei, sicuramente una linfoadenopatia (ingrossamento dei linfonodi), nausea e vomito. Nel complesso il quadro che si presenta può passare inosservato, anche se in alcuni casi non è così: in questi rari casi il calo dei CD4 è molto marcato, si possono raggiungere valori estremamente bassi fino a 100-200 cellule e in tal caso, si può avere già all’esordio dell’infezione primaria patologie estremamente gravi che portano alla visita da un medico, quindi più facilmente a questi individui viene diagnosticata precocemente.

Nella maggior parte dei casi comunque, che sia paucisintomatica o asintomatica questa fase non viene comunemente riconosciuta.

Segue poi una efficace risposta immunitaria, quindi la lunga fase asintomatica. L’infezione viene controllata, la carica virale che era salita fino a valori di 104 /105 copie di RNA virale per ml di sangue, si assesta ora a valori decisamente più bassi e questo rappresenta, dopo la siero-conversione, un fondamentale indice di prognosi, in quanto tanto più bassa risulterà essere la carica virale in questa fase, tanto più lunga sarà la fase asintomatica e più lenta sarà la progressione fino alla fase sintomatica.
Un altro parametro di sicura importanza è il numero dei CD4, i CD4 riprendono a salire dopo la risposta immunitaria, e di quanto risalgono è un parametro prognostico di estrema importanza, che ci da informazioni sull’efficacia della terapia e sulla durata della risposta alla terapia.

I CD4 calano e quando scendono al di sotto del valore di 500 cellule per mm3 di sangue (il valore normale è 800-1500) comincia la fase di ARC, che è prevalentemente una malattia costituzionale, con sintomi di tipo generico e aspecifico quali una linfadenopatia, malessere generalizzato, diarrea, febbre continua per un tempo prolungato e la diminuzione di peso.
Mentre i linfociti CD4 scendono cominciano a comparire le prime infezioni opportunistiche, nella fase di ARC, quindi tra i 500/300 CD4, abbiamo delle infezioni banali, una delle prime è l’infezione da EBV, la leucoplachia orale villosa, oppure infezioni erpetiche da zoster o simplex, infezioni cutanee di tipo batterico, o fungino. Sono infezioni e malattie tutto sommato banali che diventano sempre più frequenti, per poi sommarsi tra di loro ed andare a compromettere la situazione generale del paziente.

Un’altra patologia che compare molto preocemente e quindi prima che si raggiungano valori molto bassi di CD4 é il Sarcoma di Kaposi (associato ad HHV8), poi al di sotto di 200-300 CD4 per mm3 di sangue abbiamo un AIDS conclamato con gravi infezioni opportunistiche e vari tipi di tumori.
Si fa la diagnosi di AIDS sia in base a parametri immunologici, ma anche in base alla comparsa di queste malattie che manifesta il paziente. Sono infezioni prevalentemente opportunistiche causate da qualunque tipo di microrganismo o virus che sfrutta la situazione di compromissione del sistema immunitario dell’individuo, si parla dunque di riattivazione di virus che si trovavano in fase di latenza (come gli Herpes Virus, il citomegalovirus o il virus JC, responsabile di una malattia degenerativa del sistema nervoso centrale). Sono importanti le infezioni di tipo batterico come le micobatteriosi atipiche, cioè non tubercolari, le infezioni disseminate, sepsi da Gram+ o Gram- e patologie funginee che sono appunto i funghi tipici opportunisti, queste infezioni danno nei pazienti con AIDS delle forme molto gravi, come la criptococcosi cerebrale, la meningite o le candidosi disseminate a tutto l’organismo, con una localizzazione anche al sistema nervoso centrale ed a livello polmonare, oltre che a livello dell’apparato digerente. Molto importante è l’infezione da Pneumocystis jiroveci o carinii, che è stata una delle patologie che ha consentito di arrivare a scoprire le epidemie da AIDS.

La tubercolosi da Pneumocystis, prima dell’era del HIV, era una forma molto rara e grave che si manifestava solo in pazienti decisamente immunocompromessi, all’inizio degli anni ’80 si osservò un aumento insolito negli USA di polmonite da Pneumocystis carinii contemporaneamente ad un aumento insolito dei casi di Sarcoma di Kaposi e queste due patologie hanno permesso di scoprire che esisteva una nuova forma di immunodepressione.
Anche le infezioni protozoarie sono molto comuni e importanti nei pazienti con AIDS, oltre a infezioni opportunistiche ci sono tumori, come il già nominato Sarcoma di Kaposi, o veri e propri linfomi, linfomi non Hodgkin e linfomi cerebrali associati soprattutto al virus di Epstein-Barr.

Un altro aspetto molto importante è l’AIDS neurologico, il virus del HIV si localizza nel sistema nervoso centrale molto precocemente e può portare al cosiddetto AIDS Dementia Complex, ovvero una degenerazione e una perdita neuronale che porta ad una demenza per l’infezione virale. In realtà i neuroni sono abbastanza resistenti all’infezione da HIV, mentre sono particolarmente colpiti gli oligodendrociti e gli astrociti, con la produzione di molecole apoptopiche e tossiche che determinano poi la distruzione dei neuroni.