Tumore del Fegato

Sono più frequenti i tumori del fegato metastatici rispetto ai primitivi, in quanto un terzo circa dei tumori maligni dà metastasi al fegato (a causa della sua vascolarizzazione).
Per quanto riguarda quelli primitivi, esistono ampie variazioni geografico-ambientali della frequenza (comunque minore).

La tabella a sinistra mostra le percentuali (in base ad uno studio su 1151 reperti autoptici) dei principali organi che, affetti da tumore, danno metastasi epatiche. Al primo posto il polmone dà metastasi e nel 25 % dei casi, segue il colon (16%), il pancreas (11%), e la mammella (10%). Poi lo stomaco, l’ovaio, la prostata…, fino alla tiroide che è all’ultimo posto. Tuttavia, se sommiamo le percentuali di colon e pancreas, esse superano quella del polmone.

A livello macroscopico, metastasi e tumori primitivi epatici hanno un aspetto nodulare e si differenziano per una particolare caratteristica: le prime hanno una tipica necrosi centrale chiamata “ombelicata”.

 

 

METASTASI EPATICHE

METASTASI AD ASPETTO MILIARIFORME

 Vediamo nelle immagini delle metastasi polmonari (a sinistra) ed una miliare tubercolare (a destra).

Osservando le lesioni possiamo notare delle differenze:

  • di dimensione (diverse nelle metastasi, monomorfe nella miliare tubercolare);
  • di spessore (rilevate nelle metastasi, piatte nella miliare tubercolare).

In caso di dubbio tra la forma primitiva e quella secondaria, la documentazione di albumina nelle cellule neoplastiche dimostra la primitività della neoplasia.

 

METASTASI CON ASPETTI CLINICI PARTICOLARI

SINDROME DA CARCINOIDE (dovuta alla metastatizzazione epatica da carcinoide)

Cromogranina: è un marker tipico delle cellule neuroendocrine. Questo è un tumore a bassa malignità, ma quando la massa supera un certo valore compare la sindrome da carcinoide, causata dalla mancata inattivazione monoaminossidasica epatica del 5HT e di altre sostanze presenti nelle cellule enterocromaffini.

Clinicamente, c’è la comparsa occasionale di:

  • arrossamenti cutanei (flushes) al volto;
  • diarrea ed altri sintomi da eccessiva motilità intestinale;
  • broncospasmo occasionale;
  • possibile documentazione di fibrosi endocardica valvolare e parietale del cuore   destro.

 

 METASTASI EPATICHE DA CARCINOMA

Ecco i segni premonitori clinici:

  • perdita di peso (evento frequente e precoce) non dovuto a diete e non rilevabile dal punto di vista anamnestico;
  • aumento inspiegabile della fosfatasi alcalina sierica;
  • comparsa di un’epatomegalia progressiva.

La maggior parte dei pazienti con metastasi al fegato muore ad un anno dalla diagnosi, anche se la resezione chirurgica di metastasi solitarie si associa spesso ad una buona sopravvivenza.

 

METASTASI VIA PEDUNCOLO EPATICO

Nell’immagine vediamo il dotto cistico, il dotto epatico e il coledoco. Sia nel coledoco extra-epatico che in quello intra-epatico, notiamo la presenza di strutture linfatiche (colorate in marrone con la forosamina, mentre l’endotelio non linfatico è in rosso). Le strutture linfatiche mancano di strutture valvolari, per cui il flusso, in condizioni patologiche, può andare in entrambe le direzioni (pancreas-fegato e fegato-pancreas).

Normalmente la direzione è fegato-pancreas, ma in caso di carcinomi che interessano il peduncolo epatico, può esserci una stasi biliare e la comparsa di un ittero dovuta, nel caso specifico dei carcinomi della testa del pancreas (immagine a sinistra), ad un’infiltrazione da carcinoma della testa del pancreas con un’ostruzione del dotto linfatico collettore. Questa è una via elettiva per dare metastasi al fegato.

 

INTERESSAMENTO EPATICO DA LEUCEMIE E LINFOMI

Questi tumori, a livello microscopico, hanno particolari caratteristiche:

  • Leucemia linfatica cronica: interessamento degli spazi portali.
  • Leucemia mieloide: presenza di cellule mieloidi nei sinusoidi.
  • Linfoma primitivo del fegato: zona di demarcazione litica con un interessamento del fegato circostante piuttosto raro.

 

LESIONI ELEMENTARI CANCERIZZABILI

La loro conoscenza permette la terapia e la sopravvivenza in caso di epatocarcinoma.

 

IPERPLASIA NODULARE FOCALE CON CIRROSI                

Sulla superficie di sezione il nodulo di iperplasia ha un aspetto simil-cirrotico con un’area “cicatriziale” centrale, dalla quale si ramificano setti fibrosi che delimitano i noduli di epatociti. In quest’area sono contenute strutture vascolari venose ed arteriose con pareti ispessite in modo eccentrico. Da notare abbiamo in particolare la proliferazione perisettale dei dotti biliari e l’infiltrato infiammatorio.

 

DISPLASIA EPATOCELLULARE

È la sede di carcinoma in situ periferici. Si notano epatociti con nuclei normali, altri con nuclei grandi e scuri, altri piccoli… . Sono strutture pseudo-ghiandolari. Cosa lo distingue dal carcinoma? Sono mantenuti i sinusoidi.

 

IPERPLASIA ADENOMATOSA ATIPICA                  

 Ci sono aspetti atipici, ma sono ancora presenti i sinusoidi, seppur anomali. È la sede anche questa di un potenziale sviluppo di carcinomi.

 

TUMORI

 

EPITELIALI BENIGNI: adenoma biliare intraepatico ed adenoma epatocellulare

EPITELIALI MALIGNI: epatocarcinoma (HCC), carcinoma fibrolamellare e colangiocarcinoma

 

NON EPITELIALI BENIGNI: emangioma ed angiomiolipoma

NON EPITELIALI MALIGNI: angiosarcoma, carcinosarcoma, emangioendotelioma epitelioide e mesotelioma

 

DISONTOGENETICI (ETA’ PEDIATRICA) MALIGNI: epatoblastoma e sarcoma indifferenziato embrionale

 

LESIONI SIMIL-TUMORALI: cisti, amartomi e peliosi epatica

Questi aspetti possono essere fuorvianti in seguito ad una piccola biopsia epatica: l’adenoma biliare intra-epatico può essere scambiato per metastasi, le cisti biliari congenite del fegato sono sempre presenti in caso di malattia policistica… .

 

ADENOMA EPATOCELLULARE

L’adenoma epatico ha iniziato a verificarsi in seguito ai trattamenti con la pillola anticoncezionale.

L’adenoma è circoscritto, ha la trama reticolinica ed i sinusoidi sono conservati.

In diagnosi differenziale con un epatocarcinoma osserviamo:

  • Presenza di travate separate da sinusoidi e costituite da strati bi-cellulari o tri-cellulari;
  • Conservazione della trama reticolinica argentofila;
  • Assenza di invasione vascolare e biliare;
  • Monomorfismo nucleare;
  • Assenza o rarità delle mitosi.

 

EPATOCARCINOMA

Epidemiologia: su scala planetaria l’HCC è una delle neoplasie più frequenti (circa 250’000 nuovi casi all’anno). Vi è peraltro una marcata variazione geografica nella sua frequenza: è massima nell’Africa sub-sahariana, nell’estremo oriente ed in sacche metropolitane ad elevato degrado socio-ambientale. Nel Regno Unito si registrano annualmente 1-2 casi per 100’000 abitanti. Nel Mozambico salgono a 104 per 100’000 maschi, e 31 per 100’000 femmine [è una differenza dovuta a motivi comportamentali (gli uomini si assentavano da casa e mangiavano cibi ammuffiti, vedi le aflatossine dopo)].

Il principale fattore ambientale -sinora accertato- collegato all’insorgenza del HCC è l’infezione da HBV e da HCV. Anche la cirrosi etilica ha un’evoluzione in HCC nel 22 % dei casi ed un quarto circa dei pazienti con un’epatopatia cronica alcolica ha degli anticorpi anti-HCV.

Il rischio oncogeno delle infezioni da HBV ed HCV segue le percentuali delle tabelle sottostanti.

Il cancerogeno maggiore è l’HCV.

Vi sono anche disordini metabolici:

  • Emocromatosi;
  • Deficit di α1 – antitripsina;
  • Tirosinemia;
  • Glicogenosi di tipo 1 (Von Gierke).

 Aflatossine: sono prodotte particolarmente dall’Aspegillus flavus, un contaminante di cereali ed arachidi in Africa ed in Asia. L’aflatossina induce una mutazione puntiforme nel codone 249 della p53.

Farmaci: androgeni.

 

 

FORME MACROSCOPICHE PRINCIPALI DELL’HCC

Carcinoma epatocellulare a cellule chiare, è da non confondere con le metastasi di carcinoma a cellule chiare. Questa rara forma di epatocarcinoma è spesso associata ad ipoglicemia ed ipercolesterolemia.

 

VARIANTE FIBROLAMELLARE

Quest’aspetto ricorda la cirrosi focale. La differenza è che nella cirrosi ci sono cellule normali, nel carcinoma sono tipicamente neoplastiche intervallate da tralci connettivali (dimostrabili con Sirius).

Insorge in soggetti giovani (età < 30 anni), senza precedenti per epatiti virali e cirrosi epatica, prevalentemente nel lobo sinistro del fegato (65 % dei casi) e nel genere femminile.

Il fegato circostante la neoplasia è apparentemente normale.

Attenzione all’anamnesi! Non esiste un carcinoma epatocellulare senza una precedente infezione virale, mentre in questo è senza una precedente infezione.

Prognosi e sopravvivenza:

La prognosi è infausta. Tuttavia può essere migliorata da resezioni segmentarie di piccole masse neoplastiche confinate in un lobo epatico o da trattamenti locali (chemoembolizzazione, termoablazione e radioablazione).

Nei cirrotici sottoposti a controlli ecografici periodici, per l’evidenziazione precoce di piccoli focolai carcinomatosi (o small HCC), una volta distrutti questi focolai si può pensare al trapianto.

La prognosi della variante fibro-lamellare è nettamente più favorevole, con una sopravvivenza del 60% a 5 anni.

 

COLANGIOCARCINOMA

Origina da qualsiasi tratto dell’albero biliare.

È meno frequente del HCC, rappresenta circa il 10-20 % di tutte le neoplasie primitive epatiche. Tende a manifestarsi in età più avanzata (rispetto al HCC) con un picco di incidenza nel sesto decennio. E’ più frequente nell’Asia sud-orientale.

 

Eziologia

A differenza del HCC, il colangiocarcinoma non si correla né con infezioni virali, nè con la cirrosi.

In Estremo Oriente vi è una chiara associazione con l’infestazione da fasciole epatiche:

Opistorchis sinesis in Cina

Opistorchis vivarrini in Malesia e in Tailandia

Le fasciole (pesce crudo) penetrano nei dotti biliari, dove depongono le uova, con una conseguente stenosi cicatriziale ed una successiva mutazione dell’oncogene RAS.

 

ASPETTI MACROSCOPICI

È una massa neoplastica unica che, nella forma ilare, è associata ad un colorito verdastro per un ristagno di bile.

 

ASPETTI MICROSCOPICI

Ci può essere una possibile evidenziazione di forme parassitarie, che danno una flogosi cronica ed uno stimolo oncogeno. Il quadro istologico di base è quello di un adenocarcinoma scarsamente differenziato, immerso in uno stroma fibroso (reazione desmoplastica). Con un’agobiopsia può essere difficile differenziarlo dalle metastasi di un adenocarcinoma extraepatico. Può essere utile il ricorso alle citocheratine (CK7+ e CK20-).

Ha una prognosi infausta a causa della presentazione tardiva della malattia.

Pochi pazienti sopravvivono ad oltre un anno dalla diagnosi.

La diffusione metastatica è di comune reperto ai linfonodi regionali, al polmone ed al peritoneo.

I tentativi di trapianto di fegato hanno avuto dei risultati deludenti.

Un cirrotico epatico va quindi sorvegliato metodicamente.

 

EPATOCOLANGIOCARCINOMA

Nell’1-5 % degli epatocarcinomi è presente una componente ghiandolare da colangiocarcinoma, dovuta verosimilmente ad una doppia differenziazione di cellule staminali (comuni ai 2 processi neoplastici).

 

NEOPLASIE E SINDROMI NEOPLASTIFORMI IN ETA’ PEDIATRICA

 

Tumore pseudoinfiammatorio del fegato

È un’affezione pediatrica ad eziologia batterica o fungina, che arriva attraverso il cordone ombelicale in una condizione scarsamente igienica. Di caratteristico notiamo il colore giallo da presenza di grasso, perchè spesso si tratta di una flogosi granulomatosa, con la necrosi di strutture lipidiche.

 

EPATOBLASTOMA

E’ un tumore che si riscontra abitualmente nei bambini al di sotto dei 3 anni.

I maschi sono in genere più colpiti delle femmine.

Pur essendo una neoplasia rara in termini assoluti, è il tumore maligno primitivo epatico più comune nell’infanzia.

Può essere associato ad anomalie congenite di diverso tipo.

 

SARCOMA INDIFFERENZIATO EMBRIONALE

Colpisce prevalentemente tra i 6 ed i 14 anni. È la terza neoplasia maligna più frequente in età pediatrica, dopo l’epatoblastoma e l’emangioendotelioma infantile.

Istologicamente ricorda il mesenchima embrionale.

La terapia combinata (chirurgica e chemioradioterapica) comporta una sopravvivenza a 5 anni del 15 %.

Istologicamente presenta delle atipie mostruose nucleari, che si correlano al sarcoma.

I tre marker di questo tumore sono: CD31(per le strutture vascolari), DESMINA (per la struttura connettivale) e MIB-1 (per una proliferazione notevole).

 

TUMORI MALIGNI NON EPITELIALI

L’osservazione di laghi ematici nei sinusoidi, è il tipico aspetto della peliosi ematica.

PELIOSI EPATICA: c’è un aspetto angiomatoide, con la presenza di “laghi di sangue” in comunicazione con i sinusoidi.

Non c’è l’evidenza di un rivestimento endoteliale.

È presente in pazienti trattati con anabolizzanti, contraccettivi e farmaci antirigetto.

 

 

TUMORI BENIGNI VASCOLARI

EMANGIOMA CAVERNOSO

È una neoplasia benigna.

L’importante è che non si trovi in periferia del fegato, perchè potrebbe rompersi e dare un’emorragia addominale.

 

ANGIOMIOLIPOMA

Di natura amartomatosa, ha una componente vascolare e muscolare.

 

TUMORI MALIGNI VASCOLARI

ANGIOSARCOMA

È una neoplasia rara, più frequente in soggetti esposti:

– ad arsenico (insetticidi);

– a monomero di cloruro di vinile (MVC), presente nei fumi di industria della plastica e nella pulitura delle autoclavi;

– mezzi di contrasto radioattivi (con il thorotrast, con il torio che ha un’emivita di 400 anni).

Ha una latenza sino a 25 anni.

Nel momento in cui compare, uccide il paziente in un anno.

 

EMANGIOENDOTELIOMA EPITELIOIDE

È un angiosarcoma di basso grado, a lenta crescita, usualmente multiplo, più frequente in donne di età media di 50 anni.

A 5 anni dalla diagnosi si ha una sopravvivenza del 30 % dei pazienti.

 

SOPRAVVIVENZA    

Angiosarcoma: generalmente inferiore ad 1 anno

Emangioenotelioma: di un 30 % circa a 5 anni