Terapia delle Complicanze della Cirrosi

Elenco delle complicanze della cirrosi.
INFEZIONI

Sono tra le prime cause di morte dei pazienti cirrotici. La presenza di infezioni moltiplica il rischio di morte di quasi quattro volte (Arvaniti et al., Gastroenterology 2010).

Le infezioni più frequenti nei cirrotici sono:

  1. Peritonite batterica spontanea per traslocazione della flora batterica intestinale oppure per via iatrogena se si fanno paracentesi.
  2. Stato settico a partenza polmonare o dalle vie urinarie o dalle vie biliari se ci sono calcoli, ad esempio.

cirrosi epatica,ittero

Quindi accanto ai 4 stadi proposti nello studio del 2006 citato precedentemente si aggiunge un quinto stadio: la sepsi. Indipendentemente dallo stadio in cui il malato si trova (anche se di fatto insorge più frequentemente negli stadi avanzati), la sepsi nel cirrotico accorcia di molto il percorso verso l’outcome finale, cioè la morte o il trapianto.

La sepsi in questa classificazione è inserita nella parte della cirrosi scompensata, visto che la maggior parte delle infezioni è presa dalla peritonite batterica, che si sviluppa nel paziente con ascite.

È in via di pubblicazione uno studio retrospettivo condotto dagli epatologi del Sant’Orsola di Bologna che analizza le emocolture dei pazienti cirrotici tra il 2008 e il 2012: tra le emocolture positive dei pazienti, la maggior parte sono dovute ad infezioni ospedaliere sostenute da batteri GRAM-. Ogni volta che si sottopone il paziente ad una qualsiasi manovra anche minimamente invasiva (paracentesi, biopsia, catetere vescicale, HVPG, ecc. ), si rischia di positivizzare l’emocoltura proprio perché il paziente è defedato.

Questo studio dimostra che se il cirrotico con emocoltura positiva, quindi infezione in atto, sviluppa una liver failure con conseguente peggioramento del MELD, il rischio di mortalità aumenta.

Influiscono sulla sopravvivenza anche la gravità della sepsi, l’insorgenza di peritonite batterica spontanea e l’eventuale terapia antibiotica inappropriata.

 

PERITONITE BATTERICA SPONTANEA (PBS)

Diagnosi

Il criterio diagnostico fondamentale è la conta dei polimorfonucleati superiore ai 250. La terapia di prima scelta è rappresentata dalla cefalosporina di prima generazione per cinque giorni, oppure ci sono schemi alternativi con somministrazioni per os, anche se alcuni dei farmaci utilizzati rischiano di dar luogo a fenomeni di resistenza dato che vengono utilizzati per le profilassi. Oltre alla terapia antibiotica, bisogna sempre utilizzare anche albumina.

Trattamento

Si tratta con una cefalosporina di terza generazione e in più si somministra albumina (1,5g/kg).

Si utilizza ofloxacina per la prevenzione delle recidive.

C’è molto dibattito sul trattamento della PBS. Nello studio pubblicato da poco sul Lancet, i tre autori dichiarano di non fare la profilassi per la PBS in cirrotico con ascite mai dimostrata infetta. Si fa la profilassi, invece, nel paziente che ha già avuto un episodio di PBS per prevenirne le recidive. In questo modo si riduce il numero di cirrotici sottoposti a terapia chinolonica e di conseguenza diminuiscono i casi di sviluppo di resistenze.

Esistono linee guida in via di pubblicazione che si possono scaricare dal sito dell’AISF (Associazione Italiana Studio Fegato), che suggeriscono una terapia per trattamento delle infezioni. Si parla anche della PBS, specificando che generalmente è dovuta a enterobatteriacee GRAM – che subiscono il meccanismo della traslocazione. In terapia si suggerisce l’uso di cefalosporina di terza generazione per 5 giorni. I chinolonici potrebbero non essere efficaci perché spesso il paziente è già stato sottoposto a terapia chinolonica come profilassi della PBS. Nelle linee guida si sottolinea anche come gli inibitori di pompa protonica aumentino il rischio di PBS: andrebbero somministrati solo quando davvero necessario e non di copertura, come spesso avviene.

Tra gli interventi per la prevenzione delle infezioni inseriamo anche i vaccini per HAV, HBV, influenza stagionale e pneumococco. Dobbiamo però tenere presente che nel paziente cirrotico compensato il vaccino potrebbe non essere sufficientemente immunogeno, in questo caso possiamo controllare i tassi anticorpali.

Da ricordare: la leucopenia nel cirrotico è ancor più pericolosa perché i GB hanno anche un deficit funzionale, cosa che invece non accade per le piastrine nonostante la possibile trombocitopenia.

 

La posologia dell’antibiotico non varia nel cirrotico. Si prende come unico riferimento il filtrato glomerulare. I farmaci che si devono evitare nel cirrotico sono i nefrotossici:

  • aminoglicosidi
  • FANS ->il rene del cirrotico, soprattutto se ascitico, è criticamente dipendente dalle prostaglandine perché si percepisce come ipoperfuso e mette in atto i meccanismi di compenso con vasodilatazione dell’arteriola afferente ad opera delle prostaglandine. Con i FANS si inibisce questo compenso causando una reale ipoperfusione renale.
  • ACE-inibitori

Infine ricordiamo che l’uso di antibiotici in profilassi nel cirrotico è indicato in due situazioni:

  • Gastrointestinal bleeding: il cirrotico che sanguina anche se non infetto deve essere coperto da antibiotici per via sistemica.
  • Profilassi della recidiva di PBS

 

IPERTENSIONE PORTALE

VARICI ESOFAGEE

L’ipertensione portale dà come conseguenze la formazione di varici a livello del plesso gastro-esofageo, soprattutto nel terzo inferiore dell’esofago e nella porzione iuxta-esofagea dello stomaco. A volte la prevalenza è proprio nel fondo gastrico, più raramente si hanno delle varici isolate dell’antro gastrico.

Ricordiamo anche le varici nel plesso emorroidario, gli shunt spleno-renali spontanei (tra la milza ed il rene sinistro) e la ricanalizzazione della vena ombelicale.

La presenza di varici fa peggiorare la prognosi del paziente.

Possono dare un’emorragia massiva o una perdita cronica che porta all’anemizzazione del paziente.

 

Classificazione

In base alla sede si possono classificare le varici gastro-esofagee o gastriche (vedi l’immagine qui sopra). Nelle prime due figure si vedono varici esofago-gastriche che si estendono verso la piccola curvatura (GOV1) e verso la grande curvatura dello stomaco (GOV2). Nelle due immagini in basso vediamo varici isolate della grande curvatura (IGV1) e dell’antro (IGV2), che sono dette anche GAVE, cioè ectasie vascolari gastriche antrali.

In base alla gravità si distinguono come ci dice la tabella sottostante (è importante per decidere il trattamento).

 

Diagnosi

La diagnosi di varici si fa con l‘eco-endoscopia: a volte possono simulare delle patologie sottomucose solide di natura neoplastica, ma con l’ecodoppler si può vedere che le varici sono appunto a contenuto liquido.

Quando ci sono varici antrali diffuse, con sanguinamenti e depositi di fibrina si dice che lo stomaco ha l’aspetto di un’anguria e si parla di “watermelon stomach”, tipico di un’ipertensione portale grave.

Si può fare una diagnosi anche con la video-capsula, per esempio nei casi di varici duodenali ectopiche che dimostrano anche il coinvolgimento del piccolo intestino nelle complicanze dell’ipertensione portale.

 

Trattamento e Profilassi

Se seguiamo bene il nostro paziente con la cirrosi, riusciamo a diagnosticare le varici esofago-gastriche prima che sanguinino: il primo intervento da mettere in atto è infatti uno screening dei cirrotici con una gastroscopia.

Se il paziente non ha varici non c’è bisogno di nessuna terapia, in genere l’endoscopia di screening è ripetuta ogni due anni.

Se ci sono varici di piccola entità, si ripete l’accertamento dopo un anno.

La classificazione delle varici permette di dividerle in tre classi in base al diametro misurato in endoscopia: appoggiando l’endoscopio parallelamente al lume dell’esofago, si insuffla aria e si misura il raggio della varice che può appiattirsi o rimanere protudente a seconda del grado di ipertensione endovaricosa. In questo contesto si hanno informazioni anche sulle condizioni della mucosa sopra la varice. A seconda del raggio, quindi le varici si classificano in:

  • F1-> piccole
  • F2 -> medie
  • F3 -> grandi

Nella PROFILASSI PRIMARIA consideriamo:

  • β-bloccante: in caso di varici di grosse dimensioni (F2 = medie e F3 = grandi) o varici piccole (F1) in una cirrosi Child B/C
  • Legatura delle varici: in caso di varici grandi, con dei segni rossi e uno stadio di Child avanzato
  • β-bloccante + la legatura delle varici

Se il paziente è scompensato, sarebbe meglio profilassare comunque con il Propanololo anche in caso di varici piccole, poichè il rischio di sanguinamento non dipende solo dalla grandezza delle varici e dalle condizioni della mucosa, ma anche dalla funzionalità epatica.

È importante prevenire la rottura delle varici perchè è gravata da un tasso di mortalità che, benchè si sia ridotto grazie all’endoscopia d’urgenza, rimane comunque molto alto, sia a breve che a lungo termine. A lungo termine varia perchè il sanguinamento delle varici peggiora la funzionalità epatica e crea anche un certo grado di encefalopatia (si può arrivare al coma epatico).

 

Legatura delle varici

Si esegue grazie a un endoscopio modificato con una capsula trasparente in punta che contiene sei rubber band (che sono degli elastici di colore viola). L’endoscopista posiziona la punta dello strumento sulla varice, la aspira e sgancia l’elastico che la strozza. Nel giro di una settimana la varice va in necrosi e cade in maniera esangue. Vengono legate le varici più grandi e spesso servono più sedute, per cui il paziente viene ricontrollato dopo un mese.

Prima dell’introduzione della legatura delle varici si faceva la scleroterapia: dal canale operativo dell’endoscopio usciva un ago con cui si andava a pungere la varice (iniezione intravaricosa) e il tessuto circostante (iniezione perivaricosa) e vi si iniettava una sostanza sclerosante. La scleroterapia è stata abbandonata perchè si avevano dei sanguinamenti, c’era il rischio di perforare l’esofago, di dare delle mediastiniti o delle embolie polmonari e l’iniezione era molto dolorosa. L’escara creata dalla procedura di sclerosi poteva anche ulcerare e il paziente doveva stare molti giorni a digiuno per aspettare la completa riepitelizzazione dell’esofago (con la legatura invece ci si può alimentare da subito).

 

Trattamento con il β-bloccante

Soprattutto dopo i pasti si ha un iperafflusso splancnico di sangue che fa aumentare il flusso in vena porta, dove aumenta quindi la pressione (che già è alta perchè c’è un’ipertensione portale).

Il principio che sta alla base della terapia con il β-bloccante è quindi che, abbassando la portata cardiaca, abbasso anche la pressione portale e quindi le varici hanno un rischio più basso di rompersi.

In particolare una riduzione della pressione portale (cioè del gradiente porta-cava) a 12 mmHg o del 20 % porta a una riduzione significativa del rischio di sanguinamento e a una riduzione del 20 % della mortalità (con una pressione portale di 10 mmHg si formano le varici, sopra i 12 mmHg le varici si rompono).

La pressione in vena porta si misura facendo un cateterismo delle vene sovra-epatiche: si entra con un catetere in giugulare e per via retrograda si arriva alle sovra-epatiche, a catetere aperto e a catetere bloccato si misura il gradiente porto-cavale. È sempre aumentato nel cirrotico ed è una misura diretta della pressione portale. Un altro metodo indiretto per valutare la pressione portale è l’ecodoppler, che però è poco utilizzato.

Nella terapia profilattica del sanguinamento si utilizza di solito il Propanololo, o un altro β-bloccante non selettivo, a un dosaggio che varia da 80 mg/die a 320 mg/die. Tra gli effetti collaterali da monitorare vi è la bradicardia: la frequenza cardiaca deve assestarsi attorno ai 70 bpm, per questo è importante partire con un dosaggio basso e poi lo aumentiamo in base alla risposta del paziente, se è necessario. Non potendo rivalutare continuamente la pressione portale, si utilizzano una frequenza cardiaca e la pressione arteriosa come parametri di monitoraggio della terapia: si cerca di ridurre del 25 % la frequenza cardiaca pre-trattamento e manteniamo dei livelli di pressione che garantiscano una buona qualità di vita. La cirrosi generalmente si accompagna a pressioni arteriose basse, quindi i pazienti non tollerano facilmente alte dosi di β-bloccante.

Controindicazioni

  • Asma
  • BPCO
  • Ipotensione
  • BAV (quindi prima di iniziare la terapia si fa un ECG)
  • Diabete (controindicazione relativa)

In caso di controindicazioni ai β-bloccanti si utilizzano i nitroderivati.

In definitiva, possiamo davvero prevenire l’insorgenza di varici? Teoricamente prevenendo l’ipertensione portale, dovremmo prevenire l’insorgenza delle varici. Fino ad ora però non ci sono studi che dimostrano questo in modo certo. Sicuramente, però, possiamo prevenire il primo sanguinamento.

 

Trattamento del bleeding acuto

  • Stabilizzare il circolo con le trasfusioni: il malato va tenuto in un range tra 7-9 g/dl di Hb, senza infondere troppo sangue per prevenire la ripresa del sanguinamento
  • Farmaci vasoattivi e.v.
  • Trattamento endoscopico
  • Antibiotico ad ampio spettro per cinque giorni
  • TIPS se il paziente è scompensato e il sanguinamento continua

Nella profilassi SECONDARIA del paziente che ha già sanguinato, si associa il β-bloccante non selettivo con una legatura endoscopica delle varici ed eventualmente la TIPS o il trapianto nei casi più gravi in cui le varici continuano a sanguinare.

 

 

ASCITE

In un’ascite di nuova insorgenza bisogna sempre fare una paracentesi diagnostica, per poter fare una diagnosi differenziale tra le cause che la possono aver provocata. La paracentesi si fa di solito sotto una guida ecografica in fianco sinistro o destro, anche in ipogastrio meno frequentemente.

È importante tenere presente che l’ascite può insorgere nel cirrotico anche per cause diverse dalla cirrosi stessa, in questo modo non si rischierà di sottovalutare eventuali patologie gravi sottostanti.

 

Indagini da svolgere sul liquido ascitico

  • Esame citologico con conta delle cellule
  • Esame microbiologico
  • Esame chimico-fisico: il parametro più importante da valutare è il gradiente di albumina siero-ascite, che è la differenza tra l’albumina plasmatica (i valori normali sono pari a 3,5-5 g/dl, nel cirrotico sono spesso più bassi, attorno a 2 g/dl) e l’albumina presente nel liquido ascitico:
    • < 1,1 gr/dl: il “filtro” fra il compartimento vascolare e quello peritoneale è compromesso, perchè il peritoneo, che di solito funge da barriera, non è più integro a causa di un’infiammazione o di un’infiltrazione. In questo caso quindi alla base dell’ascite non troviamo un’ipertensione portale. E’ un essudato
    • > 1,1 gr/dl: la forza idrostatica ha permesso la fuoriuscita di liquidi dal compartimento vascolare, quindi l’ascite è causata verosimilmente da un’ipertensione portale (c’è un’accuratezza del 97 %). E’ un trasudato

  

Runyon. Hepatology, 2009: Linee guida per il trattamento dell’ascite

Il valore normale della concentrazione plasmatica di albumina è di 4 g/dl, se per esempio ho un liquido ascitico con una concentrazione di 0,5 g/dl, facendo la differenza, ottengo un gradiente di 3,5 g/dl e quindi è significativamente maggiore rispetto all’1,1 di cut-off detto prima, e perciò questo semplice e rapido calcolo mi permette di dire che c’è una ipertensione portale, tale da permettere l’accumulo di liquido nel peritoneo.

Quindi come da linea guida l’ascite di nuova insorgenza deve essere punta e, visto che il sanguinamento è poco comune la profilassi con plasma fresco congelato o con le piastrine non è raccomandata.

L’unica complicanza data dalla paracentesi si ha se si usa un ago grande ed è la fuoriuscita di liquido a fine procedura perchè il forellino di entrata è abbastanza grande da permetterla. In questo caso si fanno delle medicazioni compressive o si dà un punto di sutura.

 

Eziologia

Come abbiamo già detto, l’ascite può riconoscere varie cause:

  • Epatite alcolica acuta
  • Scompenso cardiaco
  • Malattie peritoneali: neoplasie primitive o carcinosi peritoneale, malattie infettive come la tubercolosi, peritoniti chimiche o malattie autoimmuni come una polisierosite
  • Ipoalbuminemia da malnutrizione, cirrosi, sindrome nefrosica od ustioni
  • Infezioni
  • Ipertensione portale
  • Ipoperfusione renale
  • Pancreatite
  • Sindrome da ostruzione sinusoidale
  • Mixedema
  • Ascite biliare: si ha quando si va a trovare della bile nel cavo peritoneale. Questo può succedere ad esempio per cause iatrogene, ad esempio dopo una colecistectomia, se l’anastomosi tra le vie biliari non tiene. La bile ha un forte potere emulsionante, per cui provoca una peritonite chimica

Peritonite,cistifellea infiammata,rimozione

Oltre alla cirrosi, alla base dell’ascite può dunque esservi una varietà di malattie, alcune delle quali non possono assolutamente sfuggirci, come per esempio nel caso di una carcinosi peritoneale, che è essenziale riconoscere per non avere un ritardo diagnostico. La carcinosi peritoneale come causa di ascite, di solito compare già al momento della diagnosi in associazione ai tumori gastrici, ovarici o pancreatici: nel caso dell’epatocarcinoma invece c’è di solito un andamento più indolente, tranne che nel carcinoma HbsAg+ non trattato (più frequente nei pazienti provenienti da paesi stranieri), in cui una complicanza possibile, in caso di una malattia molto avanzata, è la rottura della massa tumorale in peritoneo, con una conseguente emorragia e una peritonite siero-ematica.

 

Trattamento

Come possiamo intervenire per prevenire la formazione di un’ascite? Nella misura in cui l’ascite dipende dall’ipertensione portale, il β-blocco non selettivo è solitamente sufficiente, ma dato l’importante ruolo del sodio, si somministrano anche lo spironolattone e la furosemide. Sono invece da evitare gli ACE-inibitori, i FANS e gli aminoglicosidi.

Il trapianto è la terapia per eccellenza capace di risolvere la cirrosi, ma è anche vero che in Emilia-Romagna sono stati adottati dei criteri di selezione dei pazienti trapiantologici tali da avvantaggiare significativamente i malati che hanno una cirrosi associata ad un epatocarcinoma attraverso la concessione di un punteggio aggiuntivo, ciò significa che a Modena, a differenza di quello che accade in altre realtà, non può essere considerato un’opzione per la cura della cirrosi (anche se le indicazioni esisterebbero per tutti i tipi di epatopatia scompensata): è necessario adottare sempre in primis una terapia medica massiva, dal momento che difficilmente si potrà trapiantare un paziente con una sola ascite refrattaria.

Le controindicazioni al trapianto sono la dipendenza da sostanze, o la presenza di contemporanee neoplasie maligne extra-epatiche, lo stato settico, o altre insufficienze d’organo.

Una volta stabilito che l’ascite è dovuta esclusivamente alla cirrosi, senza nessun’altra patologia di base, devo preoccuparmi di come trattare questa cirrosi:

  • restrizione sodica (nella realtà è poco attuabile per il paziente, perché rende il cibo praticamente immangiabile)
  • bed rest: un periodo di riposo a letto può essere sufficiente perché l’ascite si riassorba, nel caso in cui dopo 5/6 giorni questo non sia avvenuto, procedo alla
  • somministrazione di diuretici: i diuretici utilizzati in prima battuta sono gli antialdosteronici (spironolattone 100-400 mg/die) da soli, a cui si può aggiungere la furosemide (25 mg, 1 o 2 volte al die) in caso di inefficacia. Gli antialdosteronici tendono a dare un’iperkaliemia e l’associazione con il diuretico dell’ansa bilancia questo squilibrio elettrolitico
  • ovviamente c’è l’astensione dall’alcol

Come vedete, non si procede mai direttamente alla paracentesi di tipo evacuativo: questo lo si fa solo nei casi in cui per esempio il volume dell’ascite sia tale da impedire al paziente di alimentarsi a causa dell’ingombro addominale, o in caso di una comparsa di dispnea. Ogni volta in cui si procede a una paracentesi a scopo evacuativo, bisogna infondere poi 50 cc di albumina umana al 20 % per ogni litro di ascite tolto o plasma expanders per evitare che dopo la procedura il compartimento peritoneale attiri altri liquidi, sottraendoli al compartimento vascolare, creando così un’ipoperfusione renale che può dare un’insufficienza renale (la creatininemia è un parametro da tenere sempre controllato in un cirrotico).

Per valutare l’efficacia del trattamento è utile tenere monitorato il peso corporeo del paziente ascitico, controllare la diuresi e la pressione arteriosa (i cirrotici in fase ascitica tendono sempre ad avere la pressione un po’ bassa, nonostante si attivi il meccanismo renina-angiotensina-aldosterone a causa dell’ipoperfusione renale).

Se si ha un’ascite refrattaria alla restrizione sodica e al trattamento con diuretici, oppure se si ha un forte peggioramento della funzionalità renale, le opzioni terapeutiche sono:

  • paracentesi e infusione di albumina (l’infusione di albumina da sola può servire per migliorare la funzionalità renale)
  • TIPS: i pazienti portatori di uno shunt intraepatico porto-sistemico soffrono di encefalopatia epatica ma vedono l’ascite risolta. La TIPS si posiziona entrando in giugulare, poi in cava superiore, in atrio destro, nella cava inferiore e nella vena sovraepatica di destra. Si posiziona poi uno stent che attraversa il parenchima epatico e collega la sovraepatica alla vena porta
  • trapianto di fegato.

Un’ascite refrattaria può venire considerata come il segno di progressione verso la sindrome epato-renale.

TIPS: shunt intraepatico con un accesso attraverso la vena cava, passando per la vena epatica destra, fino alla branca portale.

 

SINDROME EPATO-RENALE

Rappresenta il continuum dell’ascite refrattaria, può essere dovuta alla gravità della malattia o ad interventi medici, come per esempio un’abbondante paracentesi non seguita da un’adeguata espansione del volume circolante, con conseguente ipovolemia. Anche sepsi ed emorragie digestive possono essere altre cause. Il primo tentativo terapeutico deve essere l’espansione del volume circolante con albumina, e poi ci sono altri presidi come octreotide e midodrina.

Criteri diagnostici:

  • Cirrosi con ascite
  • Creatinina sierica >1,5 mg/dl
  • Nessun miglioramento della creatinina dopo sospensione dei diuretici ed espansione del volume plasmatico con albumina (1g/kg)
  • Assenza di sintomi di shock, infezioni, perdita di liquidi, nessun trattamento pregresso con farmaci nefrotossici
  • Esclusione ecografica di uropatia ostruttiva
  • Assenza di segni di malattia parenchimale renale (cioè assenza di ematuria e assenza di proteinuria>500 mg/die)

Clinicamente se ne distinguono due tipi.

  • Tipo 1: rapido peggioramento della funzione renale con raddoppio della creatinina sierica a >2,5 mg/dl entro 2 settimane
  • Tipo 2: lento peggioramento progressivo della funzione renale

Il trattamento, prevede tra le possibilità:

  • Il trapianto di fegato è l’opzione terapeutica migliore ma non sempre possibile;
  • Impianto di una TIPS (se score di Child<12);
  • Infusione di albumina e somministrazione di analoghi della vasopressina (terlipressina o octreotide) o sostanze alfa-adrenergiche.

Gli epatologi di Palermo, hanno osservato come, al pari delle infezioni, anche l’insufficienza renale è un fattore che peggiora la prognosi della cirrosi, dal momento che incrementa di sette volte la mortalità, come dimostrato anche dalle metanalisi, secondo le quali la mortalità dei soggetti con cirrosi con sindrome epato-renale è fino a dieci volte maggiore rispetto a quella dei soggetti cirrotici ma senza tale sindrome.

 

IPONATRIEMIA

Un’altra importante complicanza della cirrosi epatica è rappresentata dall’iponatriemia. Gli epatologi britannici hanno modificato la classificazione americana MELD, nella MELD-UK aggiungendo anche il sodio ai fattori già inclusi nel MELD classico (bilirubina, creatinina, INR).

L’iponatriemia può comparire a causa di una perdita di sali associata alla perdita di acqua, oppure ci può essere una perdita di sodio maggiore rispetto alla perdita di liquidi: in questo caso il paziente appare clinicamente disidratato, e cioè con poca ascite, senza edemi declivi e con la mucosa orale secca, e magari è un paziente che sta facendo molti diuretici ed eventualmente anche catartici, e perciò necessita di essere reidratato con soluzione fisiologica. Un altro tipo di paziente è quello con ascite tesa, edemi declivi, cute e mucose idratate: in questo caso bisogna invece diminuire la quota di acqua assunta, oppure dare farmaci acquaretici, che però non sono disponibili sul mercato europeo a causa degli effetti collaterali. Quindi in questi due diversi casi, le principali possibilità sono i diuretici, oppure la restrizione idrica.

Qualsiasi approccio si usi per trattare l’iposodiemia, bisogna aver cura di non far salire mai il sodio più di 4/6 mEq al giorno per evitare fenomeni di neurotossicità o di lisi a livello pontino dovuti alla rapida variazione dell’osmolarità plasmatica, occorre dunque valutare quotidianamente la sodiemia.

 

ENCEFALOPATIA EPATICA

Per la diagnosi utilizzo la clinica in primis (flapping tremors, alterazione dell’umore e della vigilanza di cui il paziente non si rende conto), poi la concentrazione dell’ammonio nel sangue > 100 microgrammi/dl (anche se non è proporzionale al grado di compromissione, è più utile per monitorare l’efficacia della terapia), il number connection test (unire i puntini) e l’EEG (sempre per valutare l’efficacia di una terapia).

È una condizione che consegue alla mancata depurazione epatica di sostanze tossiche sul SNC (ammoniaca, mercaptano, fenolo, GABA e benzodiazepine endogene) dovuta a:

  • insufficienza epatica
  • parziale salto del fegato da parte del sangue portale, da circoli collaterali o da TIPS

Tra i fattori scatenanti consideriamo:

  • maggiore formazione di ammoniaca nell’intestino dopo le emorragie intestinali, dopo una stipsi o dopo l’assunzione di cibi ricchi di proteine
  • maggiore diffusione al cervello di ammoniaca libera in caso di alcalosi
  • aumentato catabolismo proteico in caso di infezioni febbrili
  • iatrogeno: terapia con benzodiazepine, sedativi, analgesici o una terapia diuretica che dà un’ipovolemia e turbe elettrolitiche

Viene classificata in base alla sua gravità, in stadi che vanno dalla semplice alterazione del tono dell’umore o del ritmo sonno-veglia, fino alle alterazioni dello stato di coscienza e al coma.

  • Stadio 1: rallentamento psicomotorio, sonnolenza, stato confusionale, difficoltà di concentrazione, alterazioni del tono dell’umore, linguaggio confuso e disturbi del sonno
  • Stadio 2: aumento del torpore e apatia, alterazioni della prove di scrittura e dell’EEG, con un flapping tremor
  • Stadio 3: il paziente dorme quasi ininterrottamente anche se è risvegliabile, comparsa del foetor hepaticus, flapping tremor persistente ed alterazioni dell’EEG
  • Stadio 4: coma epatico

 

Le novità in letteratura, trattano la cosiddetta encefalopatia minima, cioè subclinica, che nei fatti porta a un’aumentata incidenza di incidenti stradali, che va sempre indagata nell’anamnesi del paziente cirrotico perché indicativa di questa condizione. Stesso discorso vale per le cadute.

A tal proposito, può risultare utile parlare del ruolo clinico dell’ammonio, che risulta utile nel verificare l’efficacia della terapia: dato che, come appena detto, i sintomi dell’encefalopatia possono essere subdoli, l’ammoniemia ripetuta in un paziente alla baseline e dopo terapia può essere un utile indice di valutazione della terapia stessa.

L’encefalopatia dev’essere ovviamente trattata in modo più o meno aggressivo a seconda dell’intensità dell’encefalopatia stessa, e tenendo conto anche se sia il primo episodio o meno, e soprattutto quale sia stato il fattore scatenante. Le opzioni terapeutiche sono:

  • eliminazione di fattori scatenanti
  • riduzione dei metaboliti tossici intestinali:
    • adeguato apporto calorico che impedisca il catabolismo proteico
    • riduzione dell’assunzione di proteine
    • pulizia intestinale con lassativi e clisteri
    • somministrazione di lattulosio, disaccaride che viene scisso dai batteri intestinali formando acido lattico che dà un calo del pH intestinale impedendo l’assorbimento di ammoniaca (da NH3, assorbibile, si trasforma in NH4+, non assorbibile)
    • somministrazione di rifaximina, antibiotico ad ampio spettro, che non viene assorbito a livello sistemico ma rimane a livello intestinale. La somministrazione di questo antibiotico ha lo scopo di inibire la crescita batterica a livello intestinale, responsabile della produzione di metaboliti tossici come l’ammoniaca.

Esiste una relazione sfavorevole con il diabete: è maggiore il rischio di encefalopatia e di morte per encefalopatia.

Si potrebbe supporre, che anche il supporto nutrizionale dovrebbe far parte degli obiettivi della terapia della cirrosi, dato che spesso sono soggetti con un depauperamento delle masse muscolari e con deficit di natura proteica. I nutrienti possono essere somministrati sia per via enterale che parenterale (aminoacidi ecc.).

In realtà, i metodologi del gruppo Cochrane hanno rivisto tutte le evidenze disponibili concludendo che in alcune circostanze è necessario dare un supplemento nel soggetto encefalopatico, anche se nessun provvedimento di questo tipo ha dato evidenza per benefici definitivi: negli articoli analizzati dal gruppo sono infatti rilevati numerosi errori metodologici nello svolgimento dei trials, tali da aver dato l’impressione di una efficacia maggiore rispetto a quella realmente evidenziabile nella pratica clinica. Pertanto il supplemento nutrizionale non deve essere attuato di routine, ma ovviamente non deve mancare nel soggetto che debba essere sottoposto a intervento chirurgico, o nel paziente con infezione… condizioni che determinano un incremento del fabbisogno energetico.

 

IDROTORACE EPATICO

L’idrotorace epatico è una condizione relativamente rara.

Normalmente l’ipertensione portale localizza il versamento a livello peritoneale, ma il Prof mostra un immagine che evidenzia come, iniettando un radiocolloide (es. tecnezio) nel peritoneo, questo vada a localizzarsi anche in prossimità dei grandi vasi toracici e del cuore, perché c’è una migrazione attraverso il compartimento diaframmatico, dal peritoneo al torace. Il liquido dunque si forma in addome a causa dell’ipertensione portale che libera il liquido in addome contro gradiente osmotico, con successivo passaggio in cavo pleurico, ma di solito in quantità modesta.

Invece, quando in un cirrotico si vede un versamento pleurico poco responsivo alle normali terapie dell’ascite, o addirittura con versamento pleurico prevalente rispetto alla componente ascitica, o talmente abbondante da determinare dispnea e richiedere toracentesi ripetute, allora devo andare a valutare anche l’eventuale presenza di una malattia cardiopolmonare con ipertensione polmonare, facilmente rilevabile con un ecocardiogramma. La cirrosi che più frequentemente si associa anche a malattia cardiaca (miocardiopatia) è quella alcolica.

Nell’assistenza del paziente cirrotico, è standardizzata anche la cosiddetta “sorveglianza per HCC”, consistente nella necessità di fare diagnosi precoce di epatocarcinoma attraverso uno screening ecografico ripetuto ogni sei mesi. Non è necessario dosare l’alfa-fetoproteina perché non dà informazioni aggiuntive.

 

 

EPATOCARCINOMA

È prevalente nel genere maschile. In generale tanti soggetti vengono colpiti, tanti ne muoiono. Negli ultimi anni però la latenza fra la comparsa della cirrosi e la comparsa dell’epatocarcinoma è stata aumentata dalle terapie attuali.

 

Diagnosi

Di solito si fa una diagnosi a causa di un aumento dell’α-fetoproteina, oppure durante un’ecografia di controllo (i cirrotici sono sottoposti a ecografie di controllo 2 volte all’anno per scoprire precocemente eventuali noduli di epatocarcinoma).

L’algoritmo diagnostico dipende sostanzialmente dalle dimensioni: il piccolo nodulino (< 1 cm) è da seguire nel tempo, se aumenta si sottopone a un imaging (TC / RM con il mezzo di contrasto). Nel caso dell’epatocarcinoma il “comportamento” vascolare è spesso tipico (wash-out tardivo e ipervascolarizzazione periferica), quindi si passa subito alla terapia, in caso invece di un comportamento vascolare atipico si passa prima per la biopsia.

Notiamo come nell’epatocarcinoma il flusso ematico epatico è principalmente arterioso (c’è proprio uno switch da quello che avviene in un fegato normale). Inoltre il / i noduli sviluppano una neovascolarizzazione arteriosa e accumulano molto grasso.

Si può pensare all’insorgenza di un epatocarcinoma se la cirrosi si scompensa improvvisamente, quindi in base alla clinica, sia se si hanno sindromi paraneoplastiche come la febbre o una poliglobulia.
Terapia

Esistono due tipi di trattamento

  • Curativo: resezione, trapianto od i trattamenti loco-regionali ablativi (vedi la radiofrequenza)
  • Palliativo: chemioembolizzazione e il Sorafenib (è l’ultima spiaggia)

Come differenziamo i pazienti cui verrà somministrato l’uno o l’altro trattamento?

In generale si può dire che i pazienti con un buon performance status, un nodulino piccolo singolo e un Child di classe A sono gli eletti per un trattamento curativo.

Poiché non esiste ancora una chemioterapia efficace contro questo tipo di neoplasia e l’epatocarcinoma risulta insensibile alla radioterapia, la completa rimozione chirurgica del tumore risulta essere l’unica opportunità per una terapia a lungo termine. Le possibilità terapeutiche sono:

  • Epatectomia parziale: può essere eseguita solo su un numero limitato di pazienti (<15-30 %) a causa della sottostante presenza di cirrosi. La resezione parziale rappresenta quindi il trattamento di scelta per quei pazienti che presentano una neoplasia di dimensioni inferiori ai 5 cm con un’epatopatia cronica: questi soggetti sono in grado di sopportare un’asportazione fino al 50 % del volume epatico totale. La mortalità operatoria di questo intervento nei centri con esperienza è inferiore al 2 %, mentre la percentuale di sopravvivenza a 5 anni, tra coloro che sono sottoposti ad una efficace resezione e che non presentano scompensi importanti, è del 74 %. Nei 5 anni successivi alla resezione, però, i pazienti possono sviluppare una ricorrenza di malattia intraepatica: questa può essere data sia da una diffusione locale della neoplasia che da un secondo epatocarcinoma. Nei pazienti con una cirrosi, l’estensione della resezione è sicuramente più limitata
  • Trapianto di fegato ortotopico: si fa nei pazienti con una patologia epatica scompensata e un tumore limitato. Rispetto alla resezione offre potenzialmente diversi vantaggi: innanzitutto l’epatectomia totale elimina la possibilità di recidiva lungo i margini di resezione e in più rimuove un fegato colpito da cirrosi che, come abbiamo detto, predispone alla formazione di neoplasie. Infine con questo intervento si superano anche tutte le preoccupazioni dovute al fatto di dover lasciare, dopo la resezione, un sufficiente volume epatico. Le prime statistiche sul trapianto di fegato mostravano una sopravvivenza a 5 anni del 18 %, oggi invece vediamo che in pazienti con una cirrosi stabile ed un singolo epatocarcinoma di dimensioni < 5 cm o tumori multipli con dimensioni complessive ≤ 3 cm la sopravvivenza complessiva a 4 anni è del 85 %, mentre il tasso di sopravvivenza libera da una neoplasia è addirittura del 92 %. Per i pazienti con neoplasie di dimensioni superiori, purtroppo, i tassi di sopravvivenza scendono fino al 50 %. Per questo motivo, il trapianto di fegato è considerato la terapia di scelta per quei pazienti con una cirrosi significativa e una neoplasia di dimensioni limitate. A partire dal febbraio 2002, la precedenza per il trapianto di fegato viene data a quei pazienti che hanno un rischio maggiore di morire a causa della loro patologia epatica e questo rischio è calcolato con uno strumento chiamato MELD (Model for End-stage Liver Disease), che è una complessa equazione che tra le altre cose tiene conto dei livelli di creatinina e bilirubina e della coagulazione attraverso l’INR
  • Trattamento di ablazione nei pazienti che non possono essere sottoposti a una resezione o a un trapianto: si può ricorrere a ciò al fine di allungare la sopravvivenza e, se possibile, di ridurre il tumore per permettere al paziente di rientrare nei criteri utili per la resezione o il trapianto. Il trattamento più comune è la chemioembolizzazione attraverso un catetere arterioso (TACE) che permette una riduzione del volume neoplastico in una percentuale di pazienti compresa tra il 16 e il 61 %. L’impatto di questa procedura sul decorso clinico del paziente rimane però incerto, infatti in alcuni studi non si nota alcun beneficio, mentre in altri si può vedere un aumento della sopravvivenza a due anni dal 27 % al 63 % su una coorte di 112 pazienti. Le complicanze più comuni per questa procedura sono la febbre, un aumento dei livelli di alanina-aminotrasferasi e il dolore addominale (nel 32-80 % dei pazienti). Ricordiamo inoltre che la TACE è controindicata nei pazienti con una cirrosi avanzata e uno scompenso epatico. Altre terapie ablative sono:
  • l’iniezione di etanolo, l’iniezione percutanea di etanolo permetteva una sopravvivenza a 3 anni del 40-55 % in pazienti con una cirrosi di classe A secondo Child, ma è stata ormai in gran parte sostituita dalla RFA (radiofrequency ablation). Richiede interventi multipli per avere un’ablazione completa, di solito risulta incompleta con lesioni superiori ai 2-3 cm
  • l’ablazione attraverso radiofrequenze: può completare l’eliminazione del tumore ed è potenzialmente curativa, inoltre dà migliori risultati rispetto all’alcolizzazione, alcune lesioni possono però essere inaccessibili. Ha una morbilità significativa per le emorragie, le infezioni e gli ascessi, può peggiorare la funzione epatica
  • la crioablazione

Possono essere eseguite per via percutanea, laparoscopica o utilizzando un approccio chirurgico di tipo open

Come abbiamo già detto, l’epatocarcinoma risponde molto poco ad una chemioterapia sistemica: i regimi basati sulla Doxorubicina sono quelli con la maggiore efficacia, con tassi di risposta del 20-30 % e un impatto minimo sulla sopravvivenza. Molti altri agenti sia ormonali che biologici sono stati testati ma solo il Sorafenib ha mostrato un significativo aumento della sopravvivenza, del tempo di progressione e del controllo della malattia, mentre la tossicità non differiva da quella riportata nel braccio trattato con il placebo. L’utilizzo combinato di gemcitabina e oxaliplatino (GEMOX), si è dimostrato utile nel ridurre le dimensioni degli epatomi così da permetterne la successiva resezione: grazie al down-staging del tumore, un 8,5 % dei pazienti è infatti diventato eleggibile per i trattamenti con finalità curative. Nei pazienti con una cirrosi di classe C e controindicazioni al trapianto, ogni intervento potrebbe portare ad un progressivo scompenso epatico: in questi soggetti il trattamento deve quindi concentrarsi sul controllo del dolore, dell’ascite, dell’edema e dell’encefalopatia porto-sistemica.