Cause di epatite acuta e cronica

Quali sono le cause di epatite acuta e cronica?

Il danno epatico acuto è caratterizzato da una spiccata alterazione degli enzimi epatici (transaminasi) in un soggetto precedentemente non affetto da malattie epatiche. Per fare una diagnosi di danno epatico acuto è importante conoscere la condizione precedente del paziente: è più facile dare una definizione di danno epatico acuto se sappiamo che il paziente in questione ha avuto fino ad allora una condizione di sostanziale normalità dei suoi esami. Non è altrettanto agevole diagnosticare un danno epatico acuto basandosi semplicemente sui livelli di transaminasi e non conoscendo la storia clinica del paziente: non c’è un livello di transaminasi che dia la certezza della presenza di un danno epatico acuto ed anche un soggetto con una precedente malattia del fegato può avere 3000 di transaminasi se è entrato in contatto con un agente qualsiasi che ne ha provocato il repentino innalzamento.

Quindi per essere certi che il danno sia acuto è utile avere un precedente anamnestico di totale normalità degli esami. L’importanza di una diagnosi sicura di un danno epatico acuto emerge se si considera che in caso di un’epatite acuta molto severa, fino alla condizione limite di epatite fulminante, chi ha un danno epatico acuto senza una precedente patologia epatica ha una pista privilegiata di accesso al trapianto, mentre chi sviluppa un danno acuto su un danno cronico (così si chiama il danno epatico acuto che si instaura su una precedente patologia epatica) non gode di questo vantaggio e si deve mettere in fila come tutti gli altri. La motivazione di questo nasce dai risultati del trapianto: se si trapianta un soggetto che non era malato e che è incorso in un danno epatico acuto si ha in un’altissima percentuali di casi una restituito ad integrum. Questo soggetto “farà rendere il trapianto al 100 %” perché è “integro” dal punto di vista della funzionalità degli altri organi (cuore, rene e la funzione cerebrale in particolare). Invece il paziente che giunge al trapianto per un danno epatico acuto, ma ha una storia di danno epatico precedente, molto verosimilmente ha già sviluppato anche un danno cardiaco, renale e cerebrale, quindi il risultato del trapianto non sarà mai altrettanto buono.

 

CARATTERISTICHE DEL DANNO EPATICO ACUTO

Il danno epatico acuto può essere sostanzialmente di due tipi:

  • danno necrotico
  • danno apoptotico

C’è una relativa diversa distribuzione delle due forme di danno a seconda dell’eziologia del danno.

vena porta,circolazione del fegato

Il bersaglio del danno acuto sono tutte e tre le componenti principali del fegato (sia l’epatocita, che il biliocita, che la cellula endoteliale), ma per ogni tipo cellulare esiste una motivazione eziologica più frequente ed un agente che più facilmente lo sceglie come suo target principale.

 Epatocita: alcuni farmaci, in particolare il paracetamolo, e le epatiti virali.

Il paracetamolo (Tachipirina) ha un dosaggio terapeutico ed un dosaggio tossico che non dovrebbe essere sfiorato nel corso di un’assunzione di tipo terapeutico (la singola pastiglia di tachipirina è da 500 mg ed un soggetto adulto di peso normale ne può assumere tranquillamente 3 al giorno). Il dosaggio a rischio per il danno epatico acuto è nell’ordine di più grammi, generalmente intorno ai 10-12 grammi. Le dosi rischiose sono ben note perché nel mondo anglosassone il paracetamolo è uno dei modi preferiti dai suicidi per suicidarsi. Il rischio di sviluppare un’epatite fulminante tale da rendere efficace il tentativo di suicidio si concretizza per dosi di 12-16 grammi al giorno. Da ciò deriva che non si rischia di provocare un danno epatico acuto con quello che è il dosaggio terapeutico. La tossicità del paracetamolo va comunque tenuta presente perché se prima i suicidi da paracetamolo in Italia e nel mondo meridionale non c’erano, Internet ed i viaggi hanno fatto sì che questa pratica suicida si sia diffusa anche qui da noi. È inoltre importante ricordare che il paracetamolo non provoca soltanto il danno epatico acuto, ma anche molto frequentemente un danno neurologico molto importante e, siccome in molti casi il soggetto con un danno epatico acuto da paracetamolo può accedere al trapianto in via privilegiata, il rischio è quello di trapiantare un fegato normale in una persona che è braindead, cioè neurologicamente morta.

Biliocita e dotti biliari: sono il bersaglio della cirrosi biliare primitiva e della colangite sclerosante, condizioni croniche per le quali non sono descritti dei danni acuti.

 Cellule endoteliali: molti farmaci ed il rigetto dopo un trapianto epatico (è una forma di danno acuto che colpisce in modo molto specifico le cellule endoteliali).

I danni di tipo necrotico, soprattutto, sono seguiti da una catena di eventi molto collegati gli uni agli altri. Di base abbiamo l’infiammazione data dall’agente eziologico che colpisce in quel momento il fegato. A questa segue un danno necrotico, cioè la perdita di massa cellulare epatocitaria che, a seconda di quanto il soggetto è fortunato e del tipo di agente eziologico, può configurarsi come un’epatite acuta che si autolimita oppure come un’epatite fulminante con una massiccia perdita di massa epatocitaria. Al danno necrotico, in ogni caso, segue un tentativo di rigenerazione da parte del fegato. Se l’agente eziologico viene eliminato (o perché l’organismo riesce a mettere in campo una risposta immunitaria efficace o perché si interviene con delle metodologie di tipo terapeutico) la rigenerazione si autolimita e si configura come un processo assolutamente virtuoso, che porta ad una restituito ad integrum dell’organo. Ci sono però dei casi in cui viene superata la fase acuta, ma l’organismo non è in grado di liberarsi del processo acuto e quindi il danno persiste (cronicizzazione del danno). In questo caso la rigenerazione diventa un processo che si automantiene, c’è un’attivazione delle cellule stellate e comincia la produzione di un eccesso di collagene. Si crea così uno sbilanciamento tra l’attività rigenerativa degli epatociti e la sintesi della quota fibrotica, fino alla comparsa di una fibrosi epatica, che può, nelle sue fasi avanzate, determinare la comparsa di una cirrosi epatica.

Di solito, qualunque sia l’agente eziologico di un danno acuto, c’è comunque un’attivazione immunologica che porta ad un non riconoscimento (come self) dei neoantigeni che si vengono a creare a causa del danno epatico acuto. Questo determina una reazione dell’organismo contro le sue stesse cellule che, se non viene eliminato l’agente eziologico, porta alla cronicizzazione del danno. Questo succede ad esempio anche per l’etanolo. L’evoluzione del danno epatico acuto dipende dal bilanciamento tra i processi che tendono al completo recupero ed a quelli che tendono allo sviluppo di una cirrosi: se l’infiammazione si risolve si ha una restitutio ad integrum (come quando ci si ferisce un braccio e si forma una cicatrice: rimane qualche segno però sostanzialmente l’architettura della pelle non viene modificata), se invece c’è una perdita di questo equilibrio, quindi si mantiene il danno infiammatorio ed aumenta il deposito di collagene, il rischio è che poi si venga a formare una cirrosi epatica.

 

DANNO EPATICO ACUTO DA ABUSO DI ALCOL

L’alcol è una delle più importanti cause di danno epatico acuto e non va dimenticato perché può ingannare: infatti per aver un danno epatico acuto da etanolo non si deve necessariamente consumare un’elevata quantità di alcol. Ovviamente la grande bevuta può determinare un danno epatico acuto con una certa facilità, ma in soggetti particolarmente suscettibili, ad esempio nelle donne, il danno epatico da etanolo si può sviluppare anche per quantità molto modeste di alcol. Questa maggiore suscettibilità del sesso femminile trova spiegazione nella diversa composizione dell’organismo femminile rispetto a quello maschile ed in particolare nella diversa distribuzione dell’acqua libera, nonché nella diversa capacità digestiva del sistema microsomiale epatico nei due sessi.

Bisogna quindi ricordare che la quantità di alcol dannosa per una donna è molto bassa, intorno ai 20-40 grammi di alcol al giorno.

Tanto per orientarci:

  • consumando 3 spritz ed un superalcolico nella stessa sera una donna supera di oltre il triplo la quantità massima di etanolo che può assumere in un giorno per non danneggiare il proprio fegato (20 gr/die)
  • un bicchiere pieno di lambrusco contiene 15 gr di alcol
  • un whisky (la dose da bar) contiene oltre 30 gr di alcol

L’abuso di alcol si associa, oltre che all’epatite acuta alcolica, anche ad un elevato rischio di cronicizzazione del danno, poiché l’alcol viene trasformato in acetaldeide, che è un potente attivatore di una risposta immunitaria contro gli epatociti che la producono. Per questo il danno epatico da alcol cronicizza molto facilmente.

 

RISCHIO DI CRONICIZZAZIONE DEI DIVERSI TIPI DI EPATITE ACUTA

HAV ed HEV: non danno alcun rischio di cronicizzazione (A ed E), per questi due virus è molto più elevato il rischio di un’epatite fulminante in quanto la cronicizzazione non è mai stata descritta.

HBV, HCV e HDV: hanno un rischio molto diverso di determinare un’epatite fulminante, ma tutti e tre cronicizzano pesantemente.

  • HBV, soprattutto se in coinfezione con il HDV, ha un rischio di epatite fulminante molto alto. L’epatite B cronicizza nella quasi totalità dei casi quando viene acquisita in età perinatale: i bambini di 2-3 anni hanno un sistema immunitario che non permette loro di eliminare il virus e molto spesso si instaura uno stato di portatore cronico che poi si portano dietro per la vita. Se l’infezione viene acquisita più tardivamente in età adulta, l’eliminazione virale è discreta nel senso che l’epatite guarisce nel 90 % dei casi e solo nel 10 % dei casi cronicizza. Questa bassa percentuale di cronicizzazione si associa però ad un elevato rischio di epatite fulminante, che si verifica in circa l’1 % delle epatiti B acute.
  • Molto diverso è il dato relativo al HCV: l’epatite C non dà sostanzialmente un’epatite fulminante (“i casi di epatite fulminante legati al HCV si contano sulla dita di una mano”), ma cronicizza nella stragrande maggioranza dei casi. Recentissimi studi sulla clearance virale di HCV nell’epatite acuta hanno identificato dei polimorfismi del gene dell’IL28b (un gene effettivamente deputato alla reattività immunitaria, anche se non direttamente alla reattività immunitaria antivirale), che correlano in modo molto spiccato con la capacità del soggetto di clearare il virus dell’epatite C. Più nello specifico, sono stati studiati sostanzialmente due polimorfismi, che clusterizzano entrambi nel gene dell’IL28b: il soggetto omozigote per il genotipo favorevole elimina molto facilmente l’infezione, il soggetto omozigote per il genotipo sfavorevole ha invece un rischio di cronicizzazione estremamente più alto rispetto la popolazione generale.

 

ALTRI VIRUS ASSOCIATI ALL’EPATITE ACUTA

Sono estremamente rari, ma devono essere ricordati perché, soprattutto nelle popolazioni a rischio, tipo i trapiantati e gli immunodepressi, le infezioni da EBV, CMV, VZV ed HSV sono comuni non soltanto negli Stati Uniti ma anche da noi. Ad esempio l’infezione epatica da CMV dopo un trapianto epatico è estremamente frequente e può determinare anche una perdita dell’organo. Per questo, quando possibile, bisognerebbe evitare il cosiddetto mismatch, cioè se il soggetto ricevente è vergine rispetto all’infezione da CMV andrebbe trapiantato con un organo di un soggetto ugualmente vergine. In caso contrario il mismatch porta facilmente ad un’infezione primaria dopo un trapianto, dovuta all’immunodepressione. È chiaro che non sempre si riesce ad evitare il mismatch perché si è costretti a trapiantare l’unico fegato disponibile anche se non ideale dal punto di vista infettivo: in questi casi bisogna impostare un attento follow-up nel post-trapianto. Fortunatamente esistono dei farmaci anti-CMV molto efficaci.

 

QUADRO ISTOLOGICO DELL’EPATITE ACUTA

È caratterizzato dal danno che si verifica soprattutto a livello degli epatociti, con un iniziale rigonfiamento degli stessi a cui segue la necrosi, che può essere la cosiddetta necrosi a spruzzo o, quando il danno è più importante, la necrosi panlobulare (tutti i lobuli e quasi tutti gli epatociti del lobulo vengono toccati). In alcuni casi ci possono essere delle caratteristiche particolari: nell’infezione acuta da HBV, ad esempio, sono caratteristici gli epatociti a vetro smerigliato, che sono dati dall’accumulo di virus all’interno dell’epatocita. Siccome il HBV ha delle potenzialità replicative estremamente elevate, l’epatocita viene infarcito di particelle virali e questo modifica dal punto di vista fisico il suo aspetto, al punto che se si fanno delle colorazioni specifiche per gli antigeni virali e si osserva il preparato all’immunofluorescenza, gli epatociti appaiono verdi brillanti proprio perché sono ripieni di virus. Molto minori sono i danni che si osservano di solito nell’epatite C: per lo più quello che si osserva sono dei modesti accumuli di grasso, che non sono particolarmente evidenti. I dati istologici riguardanti l’epatite C acuta sono peraltro più rari perché è una condizione talmente poco sintomatica che raramente viene identificata.

 

 

 

EZIOLOGIA DELL’EPATITE CRONICA

Gli agenti eziologici dell’epatite cronica sono sostanzialmente gli stessi dell’epatite acuta. A questi si aggiungono alcune condizioni come l’emocromatosi od il deficit di α1-antitripsina, molto più rare rispetto all’epatite virale, autoimmune o da alcol, ma non rarissime in assoluto. Di solito non si associano ad un danno epatico acuto. Altre cause emergenti sono quelle condizioni che sono legate all’accumulo di grassi ed allo sviluppo di una steatoepatite, che erano quasi assenti nella nostra situazione epidemiologica fino ad una decina di anni fa e che poi hanno cominciato ad assumere un ruolo sempre più importante. Sono in parte su base metabolica ed in parte su base disdietetica, legate a cattive abitudini alimentari, ma non necessariamente all’obesità, a condizioni di tipo insulino-resistenza, ad alterazioni del metabolismo del colesterolo e dei grassi. In sostanza se da un lato diventiamo sempre più bravi nel trattare le epatiti virali, dall’altro diventiamo sempre meno bravi nel tenere sotto controllo le nostre abitudini alimentari. Continuando su questa strada le percentuali di incidenza delle diverse cause di epatite cronica si ribalteranno completamente.

 

MISURA DEL DANNO NELL’EPATITE CRONICA

Sono disponibili due sistemi di misurazione del danno epatico, lo score di Ishak (quello più diffuso in Italia) e lo score di Metavir (utilizzato soprattutto in ambiente francese). Lo SCORE DI ISHAK calcola l’entità di due tipi di danno: quello infiammatorio e quello strutturale.

La valutazione dell’entità del danno infiammatorio è anche detta grading e si effettua sulla base di vari parametri:

  • l’infiltrato a livello periportale
  • la presenza di necrosi confluente
  • la presenza di necrosi a spruzzo
  • l’infiammazione portale

A seconda che questi elementi siano assenti o progressivamente maggiormente presenti si calcola uno score dal punto di vista infiammatorio che arriva ad un massimo di 18. Raggiungere lo score massimo è molto raro, capita a volte nelle epatiti autoimmuni e nell’epatite B veramente molto severa. L’epatite C si attesta di solito su un punteggio di 6-8, o 10 quando proprio è severa (e questo non vuol dire che non ci sia un rischio di progressione, ma che la progressione probabilmente, essendo il danno infiammatorio un po’meno marcato, si instaurerà più lentamente). La valutazione dell’entità del danno strutturale, cioè della progressiva reazione fibrotica del fegato, è anche detta stage: è in definitiva un valutazione di significato prognostico.

 

Modificazione strutturale                                                                             Stage

 

  • Nessuna fibrosi                                                                                                            0
  • Espansione fibrosa di alcuni tratti portali, ± setti fibrosi                                    1
  • Espansione fibrosa della maggioranza degli spazi portali, ± setti fibrosi        2
  • Espansione fibrosa della maggioranza degli spazi portali con occasionali
  • ponti porto-portali                                                                                                       3
  • Espansione fibrosa degli spazi portali con marcati ponti porto-portali
  • (P-P) e porto-centrali (P-C)                                                                                       4
  • Marcati ponti (P-P e P-C) con occasionali noduli incompleti                            5
  • Cirrosi, probabile o certa                                                                                            6

Lo stadio 3 fa da spartiacque tra un danno strutturale senza elementi di riscontro di ipertensione portale, una condizione ancora abbastanza facilmente reversibile con le armi terapeutiche a nostra disposizione, ed un danno sempre maggiore fino alla cirrosi istologicamente definita (stadio 6).