Caso Clinico di Epatocarcinoma

Questo caso clinico di epatocarcinoma è emblematico di ciò che molto di rado accade in questa patologia (è una sorta di favola ricca di speranza, rispetto a ciò che accade nella realtà di tutti i giorni).

  • Un uomo di 44 anni si presenta in ospedale per un’ascite (2004)
  • Gli esami effettuati portano alla diagnosi di una cirrosi epatica correlata ad un’infezione da virus C, dovuta quindi ad un virus incontrato in età molto giovanile, se in questo breve tempo ha portato a una cirrosi e poi a un carcinoma epatocellulare in un soggetto di soli 44 anni
  • Una ecografia e una TAC mostrano un fegato ingrandito ed irregolare, ma senza lesioni focali
  • La cirrosi viene classificata come Child-Pugh A (cioè con un buon mantenimento della massa funzionale), il paziente viene trattato con Diuretici e Vitamine
  • Viene raccomandato uno stretto controllo ecografico
  • Nel 2007 si inizia la terapia con Interferone e Ribavirina secondo lo schema standard. Il fatto di essere un Child A invoglia i medici di reparto a iniziare il trattamento con l’Interferone: evidentemente la carica virale era molto alta, per cui c’era bisogno di tentare di eradicare la malattia virale con l’IFN
  • Dopo 7 mesi di terapia, un controllo ecografico mostra la comparsa di un nodulo di 4,2 * 3,3 cm localizzato al V e VI segmento epatico (lobo destro)
  • Una biopsia guidata porta alla diagnosi di un Carcinoma Epatocellulare ben differenziato

 

Gi epatociti, pur essendo neoplastici sono ancora riconoscibili come tali: ciò significa che il tumore è ancora ben differenziato.

  • L’α-fetoproteina è > 3000 ng/ml
  • Gli accertamenti mostrano una trombosi di un ramo della vena porta

Il chirurgo consultato, viste le condizioni generali del paziente, l’α-fetoproteina aumentata e la presenza di una trombosi portale, non vede indicazioni chirurgiche (si parlerà allora di una chemioembolizzazione dell’arteria epatica, di termoablazione o di trapianto).

 

Che cosa può fare ora il medico chirurgo?

  • Sentire un secondo parere di un altro chirurgo
  • Chemioterapia o radioterapia: la radioterapia per i tumori molto distanti dalle vie aeree è poco efficace. Perché sia efficace ci vuole molto ossigeno. Qui siamo nel fegato, perciò la radioterapia la possiamo dimenticare
  • Chemioterapia: è però solitamente inefficace sugli HCC
  • Tornare a tentare, nuovamente, di eradicare l’infezione da HBV, con IFN
  • Incannulazione dell’arteria epatica, e somministrazione locale dei farmaci direttamente in arteria epatica: ci dà i risultati maggiori
  • Trombolisi, con Eparina, ma qui il trombo già c’è. Si possono usare allora l’urochinasi e la streptochinasi, od i trombolitici per far si che il chirurgo ci ripensi

 

In realtà il medico ha optato per un’altra soluzione, somministrando un farmaco biologico chiamato Sorafenib: è un inibitore della tirosina chinasi.

  • A dicembre 2007 il paziente inizia un trattamento con il Sorafenib (un inibitore della tirosina chinasi) alla dose di 400 mg * 2 volte al giorno, per via orale
  • Dopo 4 mesi (aprile 2008)
    • Normalizzazione dell’α-fetoproteina
    • Scomparsa ecografica e TAC del nodulo epatico
    • Regressione della trombosi portale (ecografia e RMN)
    • Biopsia epatica negativa
  • Nel giugno 2008 la terapia con il Sorafenib viene sospesa

 

Cosa si può fare ora? Le possibilità teoriche per il medico sarebbero queste:

  • Continuare la terapia con il Sorafenib, in modo continuo
  • Sospendere la terapia e riprenderla a cicli
  • Riprendere il trattamento con IFN per eradicare la malattia virale primitiva (il paziente continua ad essere positivo per i marcatori del virus C). Tuttavia, dobbiamo ricordare che eradicare una malattia è difficilissimo. Inoltre, l’IFN ha molti effetti collaterali che debbono essere strettamente tenuti in conto

 

In realtà, è successo che questa risposta incredibile al Sorafenib ha risvegliato l’orgoglio chirurgico:

  • Il paziente viene studiato per un possibile trapianto di fegato
  • Il trapianto viene eseguito a fine 2008
  • L’esame anatomo-patologico dell’intero fegato asportato non mostra una presenza di neoplasia
  • Nel 5° segmento si nota un’area di fibrosi
  • A giugno 2011 il paziente è in buona salute e non mostra alcun segno di recidiva tumorale. Le ultime notizie del paziente sono del 2011. Di solito, però, il fegato trapiantato si riammala
  • Si tratta di un cancro raro, di cui questo caso è un esempio non classico per andamento e decorso clinico, è quasi una favola ottimistica. Come riconosciuto dagli autori, il caso non è rappresentativo del decorso clinico (e della risposta ai farmaci) dei tumori epatocellulari
  • Il caso tuttavia dimostra:
    • Che oggi il cancro epatocellulare può, almeno in certi casi, essere trattato da una combinazione di terapie mediche e chirurgiche
    • Che esistono approcci alternativi alla chemioembolizzazione ed alla resezione epatica

Questa bella favola, un caso unico, è stata raccontata nella pubblicazione di Di Benedetti che l’ha operato (F. Di Benedetti et al, Journal of Surgical Oncology, 105: 111-112, 2012).

 

Fattori di rischio del carcinoma epatocellulare

  1. Epatopatia da virus B (50 % nel mondo dei casi)
  2. Epatopatia da virus C (30 % dei casi nel mondo, la causa più frequente in Occidente)
  3. Epatopatia su base alcolica (10 % dei casi)
  4. Steatosi non-alcolica (10 %, in aumento)

Nella maggior parte dei casi, il carcinoma si sviluppa su un fegato precedentemente cirrotico.

 

E’ possibile prevenire nei soggetti a rischio lo sviluppo di un cancro epatocellulare?

  1. Vaccinazione contro il virus epatitico B
  2. Terapia antivirale B e C (interferone, ribavirina, lamuvidina e altri), per os.

Gli studi non sono stati del tutto concordi, in ogni caso il rischio si riduce, ma non si elimina. Il vaccino un qualche cosa come prevenzione sembra farlo.

 

Sorveglianza nei pazienti a rischio (fondamentalmente cirrotici)

L’evidenza accumulata non è concorde sul significato della sorveglianza dei pazienti a rischio (Cirrosi, Epatite Cronica o Steatosi). Tra i vari pazienti cirrotici, i più a rischio sembrano dovuti a una cirrosi con una steatosi ed un’epatite cronica.

La maggior parte dei clinici suggerisce un’ecografia ogni 4-6-12 mesi e l’α-fetoproteina ogni 4-6-12 mesi per individuare fin da subito un nodulo tumorale. Non c’è l’evidenza che la TAC, la RMN ed altri esami più sofisticati siano di utilità.

L’ecografia è l’esame più sensibile per il follow-up, anche se ha il limite di rimanere un esame molto soggettivo, in quanto è operatore-dipendente.

 

Diagnosi di cancro epatocellulare

In pazienti cirrotici ed un nodulo > 2,0 cm la TAC è oggi considerata diagnostica.

I dati radiologici che mostrano alterazioni radiologiche patognomoniche chiamati “delayed wash-out” sono in rapporto all’aumentata vascolarizzazione del tumore rispetto al circostante parenchima. La diagnosi è quindi radiologica: l’esame radiologico può evitare la biopsia, se sono presenti queste lesioni patognomoniche.

La biopsia ecoguidata non è più considerata indispensabile come una volta, ma va presa in considerazione in questi casi:

  • Masse con un quadro TAC di non chiara interpretazione
  • Discrepanze fra la TAC ed altri eventuali accertamenti
  • Masse sviluppate su un fegato non cirrotico (è un caso tuttavia estremamente raro)

 

Trattamento del carcinoma epatocellulare

Nonostante tutti gli avanzamenti, il trattamento resta insoddisfacente: il concetto fondamentale è che ancora ad oggi il trattamento ottimale non è raggiunto: esso dipende sia dalle risorse disponibili che dall’esperienza di chirurghi ed oncologi.

A differenza di altri tumori molto frequenti e quindi molto ben studiati e caratterizzati, come nel cancro della mammella o del colon-retto, nonostante l’avanzamento non si è arrivati alla precisione nel trattamento.

La stadiazione del tumore ha un limitato valore, il tumore, tra l’altro, di per sé ha poca tendenza a dare metastasi. Molto significativa è invece la stadiazione della cirrosi (Child).

 

Trattamenti disponibili

  1. Resezione epatica: da recidive nella maggior parte dei casi. Prima o poi la malattia recidiva: il professore non ha mai visto casi di non recidiva. L’obiettivo della guarigione del paziente, per le terapie 1, 2 e 3 non è mai raggiunto
  2. Chemioembolizzazione: ha gli stessi limiti della resezione
  3. Termoablazione: ha gli stessi limiti della resezione
  4. Trapianto di fegato: è l’unica metodica terapeutica in cui c’è la guarigione, l’unica che può essere curativa. Il problema è il limitato numero di donatori: inoltre vi sono liste d’attesa, e vengono messi d’avanti i pazienti più gravi, creando condizioni molto angosciose per il medico e il paziente. Inoltre, non è detto che il trapianto riesca sempre
  5. Terapia medica: si usa il Sorafenib, un inibitore delle kinasi. È un farmaco biologico, un composto promettente, ma visto inizialmente solo come palliativo. Appena uscito, questo farmaco faceva sorridere ed era stato considerato con una certa sufficienza, invece determina un miglioramento della sopravvivenza di 1 anno – 1 anno e mezzo, dei tempi di sopravvivenza molto significativi per questi pazienti che versano in condizioni umane gravissime. Non è un chemioterapico, ma un farmaco biologico, quindi non ha tutti gli effetti collaterali di un chemioterapico

A proposito della terza possibilità di trattamento, i trapianti di fegato, il professore ci porta il racconto di un caso di un paziente che versava in condizioni gravissime, di emergenza: non si era in condizione di fare degli esami corretti sul fegato trapiantato in tempo. Con il tempo, tuttavia, comincia a diffondersi sempre più la convinzione che il fegato del donatore fosse di un paziente intossicato. Si effettua così un “de-trapianto”, una condizione gravissima che pone nella condizione il paziente di essere senza fegato, quindi di poter vivere soltanto poche ore (10-12 ore). Scatta quindi un allarme europeo per trovare un nuovo fegato sano: trovatolo, il paziente dopo poche ore viene trapiantato per la seconda volta, e il trapianto riesce bene. Questo caso ci racconta un lieto fine.

Questo ci serve per dire che non è una situazione facile da gestire: le malattie del fegato sono tante, viceversa la disponibilità di fegati destinati al trapianto è scarsa e sia i medici che i pazienti si trovano in situazioni anche molto angosciose: al momento dell’arrivo di un fegato da trapiantare, deve essere trapiantato il paziente più grave al momento. Le scelte che devono essere prese sono quindi molto delicate e complesse anche da un punto di vista umano