Carcinoma Epatocellulare o Epatocarcinoma

Diversi tipi di neoplasia possono colpire il fegato: il più comune è l’epatocarcinoma, che esordisce a livello degli epatociti, a volte come singolo tumore, altre volte come spot multipli all’interno del parenchima epatico.
Il carcinoma epatocellulare lamellare è un raro sottotipo che presenta spesso una più alta probabilità di successo terapeutico rispetto agli altri tumori epatici.

In uno o due casi su dieci il carcinoma epatico si sviluppa a partire dai dotti biliari e viene definito colangiocarcinoma.

Gli angiosarcomi e gli emangiosarcomi nascono nei vasi sanguinei, sono a rapida crescita e solitamente vengono diagnosticati solo in fase avanzata.

Infine abbiamo l’epatoblastoma, un tipo molto raro che si sviluppa per la maggior parte nei casi nei bambini. Il tasso di sopravvivenza per questo tumore è superiore al 90 %, se il tumore è diagnosticato precocemente.

Ricordiamo inoltre che la patologia neoplastica del fegato non è data solo dai tumori che insorgono primitivamente nel fegato, ma anche e soprattutto dalle localizzazioni metastatiche di tumori che insorgono in altri distretti.

Il HCC è una neoplasia primitiva del fegato che si sviluppa principalmente in pazienti con una sottostante patologia epatica cronica e una cirrosi. Il tumore sembra originare dalle cellule staminali epatiche, anche se quest’aspetto non è stato ancora confermato. La storia naturale del tumore prevede un’espansione locale, una diffusione intraepatica e, infine, metastasi a distanza. Può presentarsi come una singola lesione o con una crescita diffusa: in questo secondo caso può essere difficile distinguere le aree tumorali da quelle del tessuto cirrotico circostante e dai noduli rigenerativi. Il tumore può rendersi manifesto con un’occlusione del sistema biliare per un effetto massa, oppure colpendo la vascolarizzazione epatica.

 

EPIDEMIOLOGIA

Negli USA il HCC, legato alla diffusione epidemica dell’epatite C, è la causa di mortalità per tumore con la crescita maggiore: negli ultimi 20 anni l’incidenza del HCC è più che raddoppiata, passando da 2,6 a 5,2 casi ogni 100.000 abitanti, inoltre tra gli afro-americani l’incremento è stato ancora più marcato (da 4,7 a 7,5 casi / 100.000 abitanti). Insieme all’incidenza è cresciuta anche la mortalità, che solo negli ultimi 5 anni è passata da 2,8 a 4,7 casi / 100.000 abitanti.

È interessante notare che globalmente l’incidenza di questa patologia nelle nazioni in via di sviluppo è più del doppio rispetto a quella delle nazioni più avanzate (17,43 vs 8,7 casi / 100.000 abitanti)

La più alta incidenza si riscontra nell’estremo Oriente, seguito dai paesi africani e dalle isole del Pacifico. Nelle zone in via di sviluppo i tassi di mortalità ricalcano quelli d’incidenza e sono solitamente doppi rispetto a quelli delle nazioni più sviluppate (16,86 vs 8,07 / 100.000 abitanti). In Asia e in Africa si raggiungono punte rispettivamente di 33,5 e 23,73 decessi ogni 100.000 abitanti.

Esaminando la situazione negli USA, vediamo che l’età media in cui questa neoplasia viene diagnosticata è di 65 anni e che nel 74 % dei casi colpisce soggetti di genere maschile. Un 48 % dei pazienti sono bianchi, un 15 % ispanici, 14 % afroamericani e un 24 % è rappresentato da altre etnie, soprattutto asiatici. Come spesso accade, anche l’incidenza di questa patologia aumenta con l’età e raggiunge un picco intorno ai 70-75 anni.

Per quanto riguarda l’Italia, sappiamo che è necessario seguire per tutta la vita 34 uomini e 92 donne per trovare un soggetto che sviluppi questa patologia (ricordiamo che per il carcinoma del pancreas era necessario seguire 52 uomini e 64 donne) e che per il 2012 sono stati previsti 8500 nuovi casi nei maschi e 4200 nelle femmine.

 

EZIOPATOGENESI

Numerosi sono i fattori di rischio associati allo sviluppo di questa neoplasia: sicuramente occupano una posizione di rilievo le epatiti virali e l’abuso etilico, che aumentano il rischio di cirrosi e, di conseguenza, quello di sviluppare un HCC. Negli USA i fattori di rischio sono storicamente la cirrosi alcolica, l’infezione da HBV, l’emocromatosi e l’infezione da HCV.

L’epidemia di obesità ha prodotto un rapido aumento del numero di pazienti affetti da steatosi epatica non conseguente ad un abuso etilico, in inglese nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) o nonalcoholic steatohepatitis (NASH). La patologia di questi pazienti può progredire in una fibrosi, poi in una cirrosi su cui può poi insorgere un HCC.

Nei paesi in via di sviluppo le epatiti virali (soprattutto quella da HBV) continuano a rappresentare il più importante fattore di rischio per lo sviluppo di HCC, accanto all’aflatossina.

I trend temporali suggeriscono che l’epidemia di HCC sia destinata a continuare, riflettendo il reservoir di soggetti affetti da epatiti virali. Negli USA l’incidenza annuale di nuove infezioni acute da HCV è in calo dalla metà degli anni ’80 ma, poiché la latenza tra l’infezione acuta e lo sviluppo di un HCC si aggira intorno ai 30-40 anni, si pensa che un calo nell’incidenza di nuove diagnosi di HCC sia improbabile fino al 2015-2019. Si stima infatti che circa il 1,5 % della popolazione statunitense sia affetta da HCV e che tra questi un 20-30 % sviluppi una cirrosi HCV-correlata: tra questi, l’incidenza di HCC è del 1,6 %. Questo rischio è aumentato dal contemporaneo abuso di alcool.

La patofisiologia del HCC non è ancora stata completamente compresa, anche se è chiaro che si tratta di un evento multifattoriale. Quando nel 1981 gli studi di Beasley dimostrarono la correlazione con l’infezione da HBV, la causa di questa neoplasia sembrò essere definitivamente individuata. Studi successivi, però, non riuscirono a identificare questa infezione come maggior fattore di rischio indipendente, ma misero in evidenza il fatto che questo tipo di tumore si sviluppava in pazienti con una sottostante patologia cirrotica ad eziologia varia, compresi anche quei pazienti che mostravano una negatività per i marker dell’infezione da HBV e quelli che avevano il DNA di HBV integrato nel genoma degli epatociti.

Nei pazienti affetti da questa neoplasia, sono state trovate frequentemente mutazioni a carico dei geni p53, PIKCA e della β-catenina. Una up-regolazione della pathway di WNT è associata allo sviluppo di adenomi preneoplastici, con un rischio aumentato di trasformazione maligna.

Altri studi sono stati effettuati sul ruolo delle mutazioni che andavano ad inattivare il gene di rimodellamento della cromatina ARID2: oltre il 18% dei pazienti con un HCC associato ad un’epatite HCV-correlata era portatore di mutazioni a livello di ARID2, che sembra quindi svolgere il ruolo di oncosoppressore.

 

 

Riassumendo, tra i fattori che portano ad una trasformazione neoplastica nei pazienti cirrotici distinguiamo:

  • fattori ad alto rischio

– Età (abbiamo visto che per svilupparsi ha bisogno di anni)

– Genere maschile

– Infezione da HCV (soprattutto alle nostre latitudini)

– Coinfezione HBV-HCV

– Ipertensione portale

  •  evidenze in crescita

– obesità

– steatosi

– fumo

  • evidenze insufficienti o dibattute

– sovraccarico di ferro

– coinfezione da HIV

 

 

MANIFESTAZIONI CLINICHE

Nella maggior parte dei casi si fa diagnosi casualmente su un paziente che si sta seguendo perché è un portatore noto di epatite cronica o di cirrosi, per cui facendo una serie di esami (l’ecografia in primo luogo) si scopre il tumore. Quindi la maggior parte dei casi di tumore viene diagnosticato per caso, senza che ci siano delle manifestazioni cliniche.

In altri casi, si può sospettare e diagnosticare la patologia in un paziente che inizia ad avere delle complicanze che prima non aveva, come ad esempio la comparsa di ascite, causata da una trombosi portale neoplastica, oppure un rapido peggioramento della funzione epatica, che indirizza verso un cambiamento della malattia cronica.

La patologia può anche manifestarsi con un’emorragia digestiva, anche questa data da una trombosi portale.

Molto più rara è la presentazione con un emoperitoneo: si tratta di pazienti che non erano seguiti o non sapevano di essere cirrotici, nei quali la crescita del tumore fino alla superficie del fegato ne determina poi la rottura ed il sanguinamento in peritoneo.

 

DIAGNOSI

Le indagini laboratoristiche risultano molto utili e permettono di valutare sia la gravità della malattia che la sua eziologia.

Per quanto riguarda il primo obiettivo, il riscontro di un’anemia deve far pensare ad un sanguinamento a livello delle varici o ad altri livelli.

Livelli di piastrine < 100.000 / ml con una conseguente trombocitopenia suggeriscono la presenza di una significativa ipertensione portale e di una splenomegalia, mentre nei pazienti con una cirrosi ed un’ascite viene comunemente riscontrata un’iponatriemia, che acquista il ruolo di marker di una patologia epatica avanzata.

Un aumento dei livelli sierici di creatinina può indicare sia una malattia intrinseca al rene che una sindrome epato-renale. I tempi di coagulazione aumentati riflettono invece un significativo calo della funzionalità epatica che può precludere una sua resezione.

Gli enzimi epatici riflettono la situazione di un’epatite attiva e sono pertanto elevati, così come la bilirubinemia.

Infine l’ipoglicemia può indicare una malattia epatica in stadio terminale per l’esaurimento delle scorte di glicogeno.

Per quanto riguarda l’eziologia di questa neoplasia, a livello laboratoristico possiamo andare a ricercare i marker di epatite virale sia concomitante che passata, la presenza di un’emocromatosi sottostante o bassi livelli di α1-antitripsina.

Il riscontro di un’ipercalcemia per la produzione ectopica di paratormone è possibile nel 5-10 % dei pazienti.

Infine, livelli di α-fetoproteina superiori a 400 ng/ml in associazione a studi di imaging sono considerati diagnostici.

Passiamo ora alle metodiche di diagnostica per immagini: l’ecografia è comunemente utilizzata come screening, anche se non permette di raccogliere sufficienti informazioni per pianificare una resezione o un’ablazione. Recenti meta-analisi hanno dimostrato che l’ecografia ha una sensibilità solo del 60 %: uno dei fattori più importanti nel rendere ragione di questa bassa sensibilità è la difficoltà a riconoscere i focolai di HCC sullo sfondo dei noduli rigenerativi tipici del fegato cirrotico.

In linea di massima, questo carcinoma appare come una massa rotonda o ovale a bordi appuntiti e lisci, con un range di ecogenicità molto variabile in base al parenchima circostante e al grado di infiltrazione adiposa. L’utilizzo dell’analisi Doppler permette di identificare meglio la lesione, che solitamente presenta un rilevante aumento dell’apporto ematico arterioso e della neovascolarizzazione rispetto ai noduli rigenerativi.

La TC in fase arteriosa, in fase portale e in fase tardiva si è dimostrata molto accurata nella diagnosi e nella caratterizzazione del HCC ma, come l’ecografia, può non vedere le lesioni più piccole. La sensibilità viene stimata intorno al 68 % e la specificità intorno al 93 %.

Il reperto classico in TC mostra un pattern ipervascolare con un’intensificazione arteriosa e un rapido washout durante la fase portale. I noduli rigenerativi, invece, appaiono isoattenuati o ipoattenuati quando vengono comparati al restante parenchima. Un’altra caratteristica che aiuta nel riconoscimento della neoplasia è il riscontro di una capsula tumorale.

La RM si è dimostrata un’eccellente metodica per caratterizzare il carcinoma epatocellulare risparmiando al paziente radiazioni e mezzi di contrasto iodati. I più recenti miglioramenti tecnologici hanno inoltre ridotto i tempi di scansione e migliorato la specificità dello studio, che oggi raggiunge l’85 %, mentre la sensibilità arriva all’81 %.

Le caratteristiche del tumore variano a seconda della sua architettura, del grado della neoplasia e del contenuto adiposo e di glicogeno e la lesione può apparire sia in T1 che in T2 isointensa o iperintensa.

 

STADIAZIONE

La prognosi del HCC è data dalla somma delle caratteristiche della neoplasia e dall’andamento della malattia epatica sottostante. La tradizionale stadiazione attraverso la metodica TNM, per quanto utile nel determinare la prognosi di un paziente sottoposto a una resezione, non è affidabile nella pianificazione del trattamento, poiché non include una misura della severità della malattia epatica. Allo stesso modo, il punteggio di Child-Pugh-Turcotte consente di prevedere la sopravvivenza perioperatoria dopo la resezione, ma non include altri fattori determinanti come le dimensioni del tumore o la sua localizzazione.

Tra le varie metodologie che permettono di integrare le caratteristiche del tumore e quelle della malattia epatica, le più utilizzate sono il Japan Integrated Staging System, il Cancer of the Liver Italian Program e il Barcelona Clinic Liver Cancer: quest’ultimo sistema risulta essere molto utile per decidere tra le varie opzioni terapeutiche ed è quello che riesce a prevedere al meglio l’outcome del paziente.

Child-Pugh-Turcotte Score

Primary tumor (T)

  • TX Primary tumor cannot be assessed
  • T0 No evidence of primary tumor
  • T1 Solitary tumor without vascular invasion
  • T2 Solitary tumor with vascular invasion or multiple tumors, none > 5 cm
  • T3a Multiple tumors > 5 cm
  • T3b Single tumor or multiple tumors of any size involving a major branch of the portal or hepatic vein
  • T4 Tumor(s) with direct invasion of adjacent organs other than gallbladder or with visceral peritoneum

Regional lymph nodes (N)

  • NX Regional lymph nodes cannot be assessed
  • N0 No regional lymph node metastasis
  • N1 Regional lymph node metastasis

Distant metastasis (M)

  • M0 No distant metastasis
  • M1 Distant metastasis

 

Per quanto riguarda la stadiazione del HCC, si considera nello stadio I una neoplasia con T1, N0, M0 ed uno stadio II con T2, N0, M0. Per lo stadio III abbiamo IIIa con T3a, IIIb con T3b e IIIc con T4. Si parla infine di una neoplasia in stadio IVa con N1 e IVb con M1.

Nella classificazione di Barcelona BCLC, si considerano in stadio 0 quei pazienti con lesioni < 2 cm, normali livelli di bilirubina e una pressione portale nella norma: questi soggetti possono spesso essere sottoposti ad una resezione con una ottima sopravvivenza a lungo termine.

Per i pazienti con tumori di dimensioni maggiori (un singolo tumore < 5 cm o tumori multipli ≤ 3 cm) viene proposta la resezione se la funzionalità epatica è conservata o il trapianto se abbiamo una situazione di cirrosi scompensata.

Infine, a quei pazienti con un tumore che supera queste dimensioni possono essere proposte misure palliative in base alle riserve funzionali del fegato ma la prognosi a lungo termine rimane infausta: solo un 10 %, infatti, supera i tre anni.

 

TRATTAMENTO

Poiché non abbiamo ancora una chemioterapia efficace contro questo tipo di neoplasia e il HCC risulta insensibile alla radioterapia, la completa rimozione chirurgica del tumore risulta essere l’unica opportunità per una terapia a lungo termine.

Cirrosi epatica,fegato,itteroLa resezione tramite un’epatectomia parziale può essere eseguita solo su un numero limitato di pazienti (< 15-30 %) a causa della sottostante presenza di cirrosi. Nei pazienti con una patologia epatica scompensata e in cui il carico del tumore sia limitato, il trapianto di fegato permette una cura a lungo termine.

La resezione rappresenta quindi il trattamento di scelta per quei pazienti che presentano una neoplasia di dimensioni inferiori ai 5 cm in assenza di cirrosi, questi soggetti sono in grado di sopportare un’asportazione fino al 50 % del volume epatico totale. La mortalità operatoria di questo intervento nei centri con esperienza è inferiore al 2 %.

Nei pazienti con una cirrosi, l’estensione della resezione è sicuramente più limitata. Ciononostante, tra coloro che sono sottoposti ad una efficace resezione e che non presentano scompensi importanti, la percentuale di sopravvivenza a 5 anni è del 74 %. Nei cinque anni successivi alla resezione, però, i pazienti possono sviluppare una ricorrenza di malattia intraepatica: questa può essere data sia da una diffusione locale della neoplasia che da un secondo HCC.

Il secondo intervento è il trapianto di fegato ortotopico, OLT, che rispetto alla resezione offre potenzialmente diversi vantaggi. Innanzitutto l’epatectomia totale elimina la possibilità di recidiva lungo i margini di resezione e in più rimuove un fegato colpito da cirrosi che, come abbiamo detto, predispone alla formazione di neoplasie. Infine con questo intervento si superano anche tutte le preoccupazioni dovute al fatto di dover lasciare, dopo la resezione, un sufficiente volume epatico.

Le prime statistiche sul trapianto di fegato mostravano una sopravvivenza a 5 anni del 18 %, oggi invece vediamo che in pazienti con una cirrosi stabile ed un singolo HCC di dimensioni < 5 cm o tumori multipli con dimensioni complessive ≤ 3cm la sopravvivenza complessiva a 4 anni è del 85 %, mentre quella libera da neoplasia è addirittura del 92 %. Per i pazienti con neoplasie di dimensioni superiori, purtroppo, i tassi di sopravvivenza scendono fino al 50 %. Per questo motivo, l’OLT è considerato la terapia di scelta per quei pazienti con una cirrosi significativa e una neoplasia di dimensioni limitate.

A partire dal febbraio 2002, la precedenza per il trapianto di fegato viene data a quei pazienti che hanno un rischio maggiore di morire a causa della loro patologia epatica: questo rischio è calcolato con uno strumento chiamato MELD (Model for End-stage Liver Disease), una complessa equazione che tra le altre cose tiene conto dei livelli di creatinina e bilirubina e della coagulazione attraverso il parametro INR.

Nei pazienti che non possono essere sottoposti a una resezione o a un trapianto, può essere offerto un trattamento di ablazione con l’obiettivo di allungare la sopravvivenza e, se possibile, di ridurre il tumore per permettere al paziente di rientrare nei criteri utili per la resezione o il trapianto.

Il trattamento più comune è la chemioembolizzazione attraverso un catetere arterioso (TACE) che permette una riduzione del volume neoplastico in una percentuale di pazienti compresa tra il 16 e il 61 %. L’impatto di questa procedura sul decorso clinico del paziente rimane incerto: in alcuni studi, infatti, non si nota alcun beneficio, mentre in altri si può vedere un aumento della sopravvivenza a due anni dal 27 % al 63 % su una coorte di 112 pazienti.

Le complicanze più comuni per questa procedura sono la febbre, un aumento dei livelli di alanina-aminotrasferasi e il dolore addominale (nel 32-80 % dei pazienti). Ricordiamo inoltre che la TACE è controindicata nei pazienti con una cirrosi avanzata e uno scompenso epatico.

Altre terapie ablative sono l’iniezione di etanolo, l’ablazione attraverso radiofrequenze e la crioterapia e possono essere eseguite per via percutanea, laparoscopica o utilizzando un approccio chirurgico di tipo open. L’iniezione percutanea di etanolo permetteva una sopravvivenza a 3 anni del 40-55 % in pazienti con una cirrosi di classe A secondo Child, ma è stata ormai in gran parte sostituita dalla RFA (radiofrequency ablation).

Come abbiamo già detto, il HCC risponde molto poco ad una chemioterapia sistemica: i regimi basati sulla Doxorubicina sono quelli con la maggiore efficacia, con dei tassi di risposta del 20-30 % e un impatto minimo sulla sopravvivenza. Molti altri agenti sia ormonali che biologici sono stati testati ma solo il Sorafenib ha mostrato un significativo aumento della sopravvivenza, del tempo di progressione e del controllo della malattia, mentre la tossicità non differiva da quella riportata nel braccio trattato con il placebo.

L’utilizzo combinato di gemcitabina e oxaliplatino (GEMOX), si è dimostrato utile nel ridurre le dimensioni degli epatomi così da permetterne la successiva resezione: grazie al down-staging del tumore, un 8,5 % dei pazienti è infatti diventato eleggibile per trattamenti con finalità curative.

Nei pazienti con una cirrosi di classe C e controindicazioni al trapianto, ogni intervento potrebbe portare ad un progressivo scompenso epatico: in questi soggetti il trattamento deve quindi concentrarsi sul controllo del dolore, dell’ascite, dell’edema e dell’encefalopatia porto-sistemica.

 

FOLLOW-UP

Il HCC può ripresentarsi dopo la resezione nel 50-80 % dei pazienti, soprattutto nei primi due anni e una precoce ricorrenza porta ad una diminuzione della sopravvivenza a 5 anni dal 70 % al 30 %.

Tra i pazienti sottoposti al trapianto, la percentuale di ricorrenza dipende dalle caratteristiche del tumore nel fegato espiantato: anche in questo caso la maggior parte delle recidive si sviluppa entro 14 mesi, ma in un 30 % dei casi si possono verificare tardivamente.

In questi pazienti quasi il 40 % sviluppa recidive esclusivamente extra-epatiche, un altro 39 % presenta recidive sia epatiche che extra-epatiche mentre nel rimanente 20 % abbiamo localizzazioni esclusivamente intra-epatiche.

Infine ricordiamo che le più comuni sedi di metastasi da parte del HCC sono i polmoni, le ossa, il SNC e i surreni.