Reazioni di ipersensibilità

Ci sono 4 tipi di reazioni di ipersensibilità: di tipo I, II, III e IV. Si definiscono come delle reazioni eccessive, esagerate del sistema immunitario a stimoli che normalmente sarebbero innocui ed assolutamente compatibili con la normale attività immunitaria. Sono delle risposte normali, però verso uno stimolo contro il quale non si dovrebbe agire, si mettono in moto i normali meccanismi della risposta immunitaria verso qualcosa che non rappresenta una minaccia per il nostro organismo, od addirittura verso le strutture dell’organismo stesso.

La classificazione di queste reazioni è cominciata all’inizio del secolo con lo studio delle allergie, fino a che negli anni 50-60 non si è cominciato a catalogare queste reazioni di ipersensibilità. Si è arrivati all’attuale classificazione, che divide le reazioni di ipersensibilità in base agli antigeni ed agli anticorpi coinvolti.

 

IPERSENSIBILITÀ di TIPO I

La reazione di ipersensibilità di tipo I coinvolge gli antigeni solubili e gli anticorpi di tipo IgE.
È l’ipersensibilità immediata. Come dice la parola stessa, se si prende una persona allergica, ad esempio ai pollini, e la si pone in mezzo ad un campo fiorito, ecco che, dopo pochi secondi, questa persona inizia a presentare vari sintomi: una forte lacrimazione, lo sviluppo di una rinite allergica, una congiuntivite, ed altri ancora. Di fatto si ha a che fare con degli anticorpi di tipo IgE, i quali, dopo il riconoscimento di un antigene solubile, attivano le mastcellule. Queste rilasciano i granuli contenenti una serie di molecole, le amine vasoattive, con un’azione vasoattiva molto potente. Le amine vasoattive agiscono su una serie di bersagli che vanno dal tessuto muscolare ai vasi, provocando delle reazioni come l’aumento della permeabilità vasale, un edema, un aumento del flusso linfatico verso i linfonodi ed un aumento di cellule e proteine nei tessuti. Inoltre la degranulazione dei mastociti può interessare il tratto gastrointestinale, causando una diarrea ed il vomito, ed il sistema respiratorio, con un aumento delle secrezioni mucose ed una conseguente congestione.

Per quanto riguarda le reazioni di ipersensibilità di tipo II, III e IV, sono fondamentali perché entrano in gioco in un grandissimo numero di processi patologici che il medico incontra nella propria professione. Qualunque risposta autoimmune od eccessiva risposta al patogeno, come un’infezione, coinvolge questi tre tipi di reazioni. La classificazione viene fatta in base al braccio effettore coinvolto, cioè in base alla componente immunitaria coinvolta. Per i tipi II e III i protagonisti sono gli anticorpi, mentre per il tipo IV sono coinvolte le cellule T.

 

IPERSENSIBILITÀ di TIPO II

cellule che presentano l'antigeneSono interessate le IgG. L’antigene è associato ad una cellula od alla matrice cellulare. Il meccanismo effettore vede l’intervento del complemento e di cellule dotate del recettore per la porzione Fc delle IgG, cioè in grado di legare le IgG dalla parte del frammento cristallizzabile. Queste sono i granulociti neutrofili, le cellule NK od i monociti, delle cellule che possono andare ovunque ed utilizzano le IgG come ‘mirino’ per riconoscere gli antigeni. Alcune allergie ai farmaci o patologie autoimmuni in cui vengono distrutte le cellule che presentano l’antigene self sono degli esempi di reazioni di ipersensibilità di tipo II.

Esistono due gruppi di reazioni di ipersensibilità di tipo II: nel primo caso l’IgG può riconoscere degli antigeni associati alle cellule od alla matrice, mentre nel secondo caso l’IgG può andarsi a legare ai recettori presenti sulla membrana delle cellule. La differenza fondamentale è che, nel primo caso, la cellula che viene legata dall’anticorpo muore, mentre nel secondo caso la cellula legata dall’anticorpo rimane viva, ma il legame con l’anticorpo altera il “signaling” del recettore.

C’è un antigene che sta su una cellula, il sistema immunitario lo riconosce come non-self per una serie di motivi legati alla ‘rottura della tolleranza’. Questi antigeni vengono presentati ed i linfociti T aiutano i linfociti B a fare gli anticorpi che si legano alla superficie della cellula, causandone la morte.

Questi sono alcuni esempi:

  • anemia emolitica autoimmune: in questa malattia succede che gli antigeni del gruppo sanguigno siano riconosciuti come non self. Alcuni individui sono Rh+ perché esprimono le proteine Rh sulla superficie degli eritrociti, gli individui Rh- invece non hanno queste proteine. Questa malattia è autoimmune perché avviene quando, per qualche motivo, un individuo Rh+ comincia a produrre degli anticorpi anti-Rh. Il fattore Rh viene riconosciuto come non-self: il risultato è la distruzione dei globuli rossi da parte di questi anticorpi, che attivano il complemento e la fagocitosi. Clinicamente, questa malattia causa una forte anemia difficilmente tamponabile. Le uniche strategie terapeutiche possibili sono le trasfusioni di sangue (Rh negative, così da non far emolizzare i globuli rossi) od il trapianto di midollo.
  • un esempio analogo è la porpora trombotica trombocitopenica: vengono prodotti degli anticorpi contro un’integrina di membrana presente sulle piastrine (la GpIIbIIIa). Il nome della malattia deriva dal fatto che c’è un’associazione di trombi e di scarsezza di piastrine. Un sanguinamento anomalo è la caratteristica di questo tipo di patologia. Anche in questo caso c’è la produzione di Ig contro una componente costitutivamente prodotta.
  • sindrome di Goodpasture: l’antigene è una proteina del collagene della membrana basale presente nei reni e nei polmoni. In questa patologia c’è una forte associazione di sintomi polmonari, di tipo emorragico, e renali, come la glomerulonefrite. È differente da una patologia da immunocomplessi per il tipo di lesione renale provocata.
  • pemfigo volgare: è una patologia in cui l’antigene è una molecola di caderina presente nell’epidermide. Il danno clinico è la vescicolazione, cioè la formazione di grosse vesciche, con tutti gli aspetti infettivi derivati dal fatto che la pelle perde la sua capacità di isolare l’organismo dal mondo esterno.
  • febbre reumatica acuta (non ha nulla a che fare con il reumatismo articolare): è una patologia legata al fatto che il nostro sistema immunitario riconosce degli antigeni nella parete degli streptococchi β-emolitici del gruppo A, che causano un’infezione abbastanza comune (soprattutto nell’infanzia) che da delle tonsilliti (caratterizzate dalle placche bianche) e delle faringiti acute, ma ricorrenti. Il problema è che gli anticorpi contro questi streptococchi hanno la capacità di cross-reagire con delle proteine fibrose presenti sulle valvole cardiache, per provocare delle gravi disfunzioni valvolari (derivate dal fatto che gli anticorpi vi si legano ed attivano il complemento). I risultati sono delle miocarditi e la cicatrizzazione delle valvole cardiache, con una perdita di funzionalità delle stesse. Per questo motivo l’infezione da streptococchi nel cavo orale è contrastata sempre con gli antibiotici, non solo per togliere immediatamente l’infezione, ma anche (e soprattutto) per evitare che il sistema immunitario riconosca questi antigeni. Il motivo per cui molti soggetti di circa 30-35 anni hanno i denti gialli è che negli anni passati si usavano le tetracicline per via orale contro questi streptococchi. Le tetracicline si fissano però alla dentina, rendendola gialla quando viene esposta al sole.

 

IPERSENSIBILITÀ di TIPO III

Sono sempre coinvolti gli anticorpi IgG contro gli antigeni solubili, che attivano il complemento ed i fagociti. In questo tipo di patologie si formano in circolo degli immunocomplessi che si depositano per esempio sulle membrane basali, nei luoghi più diversi: nei reni, nei polmoni, ma anche nei piccoli vasi dei circuiti capillari, a provocare delle situazioni anche molto gravi.

Una volta che un immunocomplesso si deposita, si attivano il complemento e la fagocitosi, i normali meccanismi di risposta immunitaria, che causano però dei danni alla cellula od alla membrana sulla quale si è depositato l’immunocomplesso. Questo porta all’instaurarsi di vasculiti.

Questi sono alcuni esempi di patologie correlate a questa forma di ipersensibilità:

  • crioglobulinemia essenziale mista: è una patologia che si manifesta dove la temperatura del corpo è più bassa (da qui il termine ‘crio’): normalmente i luoghi più freddi sono le estremità, come la punta del naso ed i piedi. In queste regioni si formano degli immunocomplessi costituiti da IgG, che attivano il complemento e provocano i danni nel piccolo circolo provocando delle vasculiti, anche sistemiche. La causa scatenante la formazione di questi complessi è la presenza del virus dell’epatite C. Le vasculiti sistemiche da immunocomplessi sono uno dei grossi problemi della medicina: si immagini ad esempio un grosso complesso di antigeni ed anticorpi, delle macromolecole da qualche milione di Dalton, che si vanno a depositare laddove il circolo è più lento, cioè a livello capillare. Ogni vaso può essere affetto da una vasculite, vi è perciò una grande difficoltà nel fare una diagnosi differenziale. È una malattia di difficile inquadramento patogenetico.
  • lupus eritematoso sistemico (o LES): è una patologia in cui vengono prodotti gli anticorpi contro un’enorme quantità di componenti self, dal DNA agli istoni, ai ribosomi, le ribonucleoproteine ed altri ancora. In realtà il fatto di avere degli anticorpi anti-DNA non è così grave come può sembrare, perché normalmente il DNA non è visibile agli anticorpi. Ma il fatto di avere prodotto degli anticorpi anti-DNA è patognomonico del fatto che ci siano numerosi danni tissutali che rendono visibili le componenti nucleari contro cui vengono prodotti gli anticorpi. Anche in questo caso gli anticorpi possono formare degli immunocomplessi, e depositarsi in particolare nel rene e nella pleura, provocando delle pleuriti, delle glomerulonefriti, delle vasculiti ed altro ancora. Un tipico aspetto del lupus è il rush cutaneo o l’eritema a farfalla del volto, presente quando gli anticorpi si depositano in queste zone cutanee, dal naso, alle orbite, alla bocca.
  • artrite reumatoide: esiste un fattore, chiamato fattore reumatoide (una IgG), che forma degli immunocomplessi con altre IgG. Questi immunocomplessi si depositano prevalentemente nelle articolazioni, nelle sinovie e quindi provocano un’artrite (gonfiore delle articolazioni, difficoltà ai movimenti e dolore).

 

IPERSENSIBILITÀ di TIPO IV

Vede coinvolti più tipi cellulari del sistema immunitario, prima il braccio effettore erano gli anticorpi, ora sono le cellule (è logico che anche nelle altre reazioni siano coinvolte delle cellule come i linfociti T, che per esempio stimolano la produzione di IgG, ma in quei casi di ipersensibilità i linfociti T non sono coinvolti in maniera diretta). Si possono distinguere tre gruppi di reazioni di ipersensibilità di tipo IV:

  • Nel primo caso ci sono degli antigeni solubili, presentati dai macrofagi con il coinvolgimento dei linfociti Th1, che quindi producono IFN-γ ed IL-12, portando alla produzione di citochine e chemochine. Alcuni esempi sono le reazioni quali la dermatite da contatto o la reazione alla tubercolina
  • Nel secondo caso c’è il coinvolgimento dei linfociti Th2, che producono le citochine come IL-4 ed IL-5, che stimolano la produzione di IgE, attivando gli eosinofili ed i mastociti. Anche qui l’effetto finale è il rilascio di mediatori solubili come le citochine ed i mediatori dell’infiammazione. Questi mettono in atto delle reazioni come l’asma cronico o la rinite allergica cronica (c’è una sovrapposizione con le reazioni allergiche di tipo I)
  • Nel terzo caso un antigene associato alla cellula viene riconosciuto dai linfociti T citotossici, i quali uccidono la cellula che ha presentato l’antigene. Un esempio di queste patologie è la dermatite da contatto

Queste sono alcune delle patologie mediate dai linfociti T da questa ipersensibilità:

 

  • diabete mellito insulino-dipendente: l’antigene è presente sulle cellule pancreatiche β delle isole di Langerhans. Intervengono i linfociti T (sia CD4+ che CD8+) e distruggono le cellule che presentano questo antigene, il risultato è la distruzione delle cellule β del pancreas.
  • artrite reumatoide: oltre alla produzione di anticorpi si può avere anche l’intervento diretto di cellule immunitarie che riconoscono degli antigeni presenti nella sinovia. Ne consegue la distruzione delle cellule sinoviali.
  • encefalopatia autoimmune sperimentale del topo, che è il modello sperimentale della sclerosi multipla: la sclerosi multipla è una patologia neurodegenerativa piuttosto presente nella popolazione, in cui più tipi di proteine presenti nelle guaine mieliniche vengono riconosciute come antigeni non self. Principalmente la proteina basica della mielina ed alcuni lipidi e proteine presenti sugli oligodendrociti.

 Altre reazioni di Tipo IV mediate dai linfociti T effettori antigene-specifici

  • ipersensibilità ritardata: è detta ritardata perché è più lenta rispetto alla reazione di ipersensibilità immediata. Gli antigeni in questo caso sono delle proteine esogene non self rappresentate il più delle volte dal veleno di insetti, oppure dai componenti delle piante, o delle proteine presenti in alcuni patogeni (come i micobatteri). L’esempio tipico è rappresentato dalle reazioni alla tubercolina (Mycobacterium tuberculosis) ed alla lepromina (Mycobacterium leprae): in caso di una reazione positiva alla tubercolina si ha la formazione di un ponfo grosso, rosso e duro che si sviluppa nel giro di qualche giorno. I sintomi locali sono l’eritema, l’indurimento della parte coinvolta, un infiltrato cellulare ed una dermatite. La reazione in questo caso avviene contro un antigene proteico.
  • ipersensibilità da contatto: si possono avere delle reazioni analoghe in cui l’antigene è incompleto, è cioè un aptene (è un antigene che necessita di un aiuto per farsi riconoscere, una molecola carrier che lo faccia vedere al sistema immunitario, che lo tenga in una configurazione stabile). Questo accade tipicamente con i piccoli metalli (come il nickel, il cromo od il rame) presenti ad esempio negli anelli di metalli poco nobili. Queste piccole molecole vengono assorbite dalla pelle, poi modificano le proteine della cute, che diventano un target per i linfociti T. Il nickel in sé non è allergizzante, non è pericoloso, lo è quando si complessa alle proteine self e le modifica.
  • morbo celiaco, o malattia da glutine: c’è una proteina presente in moltissimi cibi, la gliadina, la componente principale del glutine. Si è scoperto che molte persone sviluppano degli anticorpi contro la gliadina: il tutto va a finire nell’intestino, c’è la deposizione di gliadina sulle pareti intestinali e quindi gli anticorpi vi si legano, attivano il complemento e provocano dei danni rilevanti ai villi intestinali che contengono la gliadina, con un’atrofia dei villi del piccolo intestino ed un conseguente malassorbimento. La risoluzione patogenetica è la più semplice di tutte, basta eliminare il glutine dalla dieta per avere una completa risoluzione.